Amparo Tolosa, Genotipia

Pese a que los neandertales se extinguieron hace alrededor de 40000 años, parte de su legado genético, una pequeña fracción de genoma neandertal, derivada del contacto reproductivo de los neandertales con los humanos modernos, sigue presente en el genoma de muchas personas de origen euroasiático. Esta herencia neandertal, que puede suponer entre un 1,5 y un 4 por ciento del genoma, tiene un impacto en la biología de los humanos actuales: algunas de sus variantes se han relacionado con enfermedades de la piel, la tolerancia al dolor, un mayor riesgo a tener depresión…y también con la respuesta a la infección con el coronavirus SARS-CoV-2.

La imagen completa del papel de la herencia neandertal en la respuesta a COVID-19 no se conoce todavía. Los primeros datos apuntan a que la influencia neandertal en la infección causada por SARS-CoV-2 es compleja y no siempre en la misma dirección, lo que implica que algunas variantes de origen neandertal podrían influir negativamente sobre el curso de la enfermedad y mientras que otras tienen un efecto protector.

Herencia genética neandertal asociada a COVID-19 más grave

Las primeras evidencias de una posible relación entre variantes genéticas heredadas de los neandertales y la respuesta al coronavirus fueron presentadas por Hugo Zeberg y Svante Pääbo, investigadores del Instituto Max Planck de Antropología Evolutiva, en un artículo publicado el pasado octubre en Nature. Los investigadores encontraron que una región del cromosoma 3 asociada a una mayor gravedad de la COVID-19 se parecía más a los genomas neandertales de referencia que a los genomas de humanos modernos y estimaron que el bloque de variantes genéticas (lo que se conoce como haplotipo) podía tener un origen neandertal. Además, calcularon que cada copia del haplotipo neandertal duplicaba el riesgo de sus portadores a necesitar cuidados intensivos tras ser infectados con SARS-CoV-2.

El artículo, proporcionaba un contexto evolutivo a parte de la influencia de los genes en la respuesta al virus y contribuía a explicar algunas diferencias poblacionales en la respuesta al virus. No obstante, no permitía obtener un mecanismo concreto sobre cómo podía influir esa parte del genoma en la respuesta al coronavirus y tampoco permitía especificar si se trataba de un efecto exclusivo de la infección por coronavirus o si se trataba de una relación más general con la respuesta a infecciones víricas.

Herencia genética neandertal asociada a una reducción del riesgo a COVID-19 grave

Más recientemente, los mismos investigadores describen en la revista PNAS un haplotipo neandertal en el cromosoma 12 relacionado con un menor riesgo a desarrollar COVID-19.

El equipo investigó si diferentes regiones del genoma identificadas su potencial influencia sobre el riesgo a la enfermedad incluían fragmentos de ADN neandertal y encontró que la región del cromosoma 12, asociada a tener formas más graves de COVID-19, retiene variantes de origen neandertal. En este caso, la presencia de cada copia de haplotipo neandertal reduce en un 22% el riesgo de necesitar cuidados intensivos tras ser infectado con el coronavirus SARS-CoV-2.

La región de interés del cromosoma 12 contiene 3 genes OAS1, OAS2 y OAS3, que codifican para enzimas relacionadas con mecanismos celulares de respuesta a los virus de ARN. En este contexto funcional, los investigadores han planteado que las versiones de los genes producidas por el haplotipo neandertal son más eficientes y facilitan una mejor respuesta inmunitaria tras la infección por el coronavirus, un virus de ARN.

Interesantemente, la frecuencia del haplotipo de origen neandertal ha aumentado en Europa y Asia durante el último milenio, de forma que en la actualidad está presente en cerca de la mitad de las poblaciones que viven fuera de África. Los investigadores plantean si podría haber sido seleccionada positivamente debido a su implicación en la respuesta frente a infecciones. “El aumento en la frecuencia de esta variante neandertal protectora sugiere que podría haber sido beneficiosa también en el pasado, quizás durante otros brotes causados por virus de ARN”, señala Svante Pääbo.

Efecto protector mediado por la variante neandertal del gen OAS1

Un estudio dirigido por la Universidad de McGill de Montreal y publicado en Nature Medicine aporta nuevas evidencias del papel protector frente a COVID-19 de la variante neandertal del gen OAS1, localizada en el cromosoma 12.

En este caso el objetivo de los investigadores era combinar información genética con los niveles de proteínas circulantes en sangre para identificar posibles proteínas relacionadas con la progresión de COVID-19. El equipo analizó la variación genética en más de 14 000 personas infectadas con SARS-CoV-2 y más de un millón de controles y estudió los niveles de más de 900 proteínas en sangre, previa la infección.

Los investigadores observaron que la mayor concentración de isoforma neandertal OAS1 o OAS1 total, previa a la infección, tiene un papel protector en el contexto de COVID-19. Además, estimaron que, en las personas de origen no africano, la protección se debía probablemente a la variante neandertal de OAS1.

“Nuestro análisis muestra evidencias de que OAS1 tiene un efecto protector frente a la susceptibilidad y gravedad de COVID-19”, señala Brent Richards, investigador en el Centro de Epidemiología Clínica y Profesor de Medicina, Genética Humana, Epidemiología y Bioestadística en la Universidad McGill. “Este es un desarrollo muy emocionante en la carrera a identificar terapias potenciales para tratar pacientes, ya que ya hay terapias en desarrollo preclínico que incrementan OAS1 y podría explorarse su efecto frente a la infección por SARS-CoV-2”.

Los resultados del trabajo apuntan a OAS1 como una potencial diana terapéutica para COVID-19 y refuerzan la hipótesis de que la versión neandertal ha sufrido selección positiva por su potencial protección frente a otras pandemias. “Nuestra recomendación es que aquellas medicaciones que inducen un aumento en los niveles de OAS1 deberían ser evaluadas por su efecto en la progresión de COVID-19, de forma que tratemos mejor a los pacientes infectados”, destaca Richards.

Entonces, ¿cómo contribuye la herencia neandertal a la enfermedad COVID-19?

Desde el inicio de la pandemia de COVID-19 diferentes estudios han abordado la búsqueda de factores genéticos que influyan en la susceptibilidad al virus o el curso de la enfermedad que provoca. Gracias al análisis del genoma de miles de personas infectadas con el coronavirus se han identificado diversos genes relacionados con la respuesta inmunitaria, así como otras regiones del genoma con potenciales genes implicados.

Tras investigar si estas regiones o genes incluyen señales de un origen neandertal, las evidencias disponibles hasta el momento apuntan a que la herencia neandertal influye tanto de forma positiva como negativa en la respuesta a COVID-19. Ciertas variantes neandertales que pudieron haber sido seleccionadas positivamente por proteger frente a otros patógenos podrían resultar en una respuesta inmunitaria demasiado agresiva durante la infección por coronavirus. Y otras variantes, seleccionadas por resultar beneficiosas frente a virus de ARN, podrían ser protectoras frente a COVID-19. “Es asombroso que a pesar de que los neandertales se extinguieron hace 40000 años, su sistema inmunitario todavía nos influye de forma tanto negativa como positiva hoy en día”, indica Svante Pääbo.

Los resultados sobre el papel de la herencia neandertal en la respuesta a COVID-19 introducen una perspectiva evolutiva a cómo influye el genoma humano en la respuesta a esta enfermedad y contribuyen a identificar potenciales dianas de tratamiento, como OAS1.

Estudios futuros proporcionarán nuevas claves sobre el legado genético neandertal y su impacto sobre la biología de los humanos actuales, así como sobre la influencia del genoma humano en la infección por SARS-CoV-2 y su evolución para adaptarse a la presencia de ciertos agentes infecciosos.

Artículos científicos:

Zhou S, et al. A Neanderthal OAS1 isoform protects individuals of European ancestry against COVID-19 susceptibility and severity. Nature Medicine. 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-021-01281-1

Zeberg H y Pääbo S. A genomic region associated with protection against severe COVID-19 is inherited from Neandertals. Proc of the National Academy of Sciences. 2021. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2026309118

Zeberg H y Pääbo S. The major genetic risk factor for severe COVID-19 is inherited from Neanderthals. Nature. 2020. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2818-3

Fuentes:

A genetic variant inherited from Neanderthals reduces the risk of severe COVID-19. https://www.oist.jp/news-center/press-releases/genetic-variant-inherited-neanderthals-reduces-risk-severe-covid-19

Identification of a protective protein that reduces the severity of COVID-19. http://www.ladydavis.ca/en/newsroomarchive?id=4415

Otras noticias sobre COVID-19 y coronavirus SARS-CoV2

Si te ha gustado esta noticia y quieres aprender más sobre Genética en Medicina, te interesan nuestros cursos y formación universitaria, así como nuestro canal audiovisual, Genotipia TV.