Amparo Tolosa, Genética Médica News

Un estudio genético acaba de revelar que la cantidad de pacientes con cáncer de mama que podrían beneficiarse de los tratamientos dirigidos a la deficiencia en BRCA1 o BRCA2 es mayor de lo que se había estimado, llegando al 20%.

Cerca de un 5% de los cánceres de mama son provocados por mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 heredadas de los progenitores. Ambos genes, cuyas mutaciones también aumentan el riesgo a desarrollar otros cánceres como el de ovario, intervienen en la reparación del ADN y  mantenimiento de la integridad del genoma.

La deficiencia en actividad BRCA hace que las células tumorales sean sensibles a compuestos como los inhibidores de la enzima PARP (poli ADP-ribosa polimerasa) que aumentan el número de roturas en el ADN. Incapaces de reparar correctamente el ADN, las células tumorales que carecen de función BRCA no pueden hacer frente al incremento de roturas y mueren.

Diferentes ensayos preclínicos ya sugieren una utilidad de los inhibidores de PARP como tratamiento para pacientes con cáncer hereditario provocado por mutaciones en los genes BRCA. Sin embargo, la falta de actividad de los genes BRCA no sólo se produce en aquellas personas que han heredado mutaciones, sino que también puede ser favorecida durante el proceso tumoral en pacientes que no tienen mutaciones en sus células sanas. Por esta razón, los inhibidores de PARP tienen aplicación en un rango más amplio de pacientes, siempre que se identifique que sus células son deficientes en función BRCA.

En el nuevo estudio, publicado en Nature Medicine, los investigadores analizaron los genomas de las muestras de cáncer de mama tomadas de 560 pacientes. De ellas 22 eran portadoras de mutaciones en genes BRCA heredadas mientras que el resto presentaba formas no hereditarias de cáncer de mama. A partir de las mutaciones identificadas en las pacientes portadoras de mutaciones heredadas, el equipo definió perfiles de mutaciones asociados a la deficiencia de actividad BRCA y desarrolló una herramienta bioinformática para detectar estas firmas moleculares en otras muestras.

Al utilizar la herramienta en las muestras de ADN de las otras pacientes, los investigadores detectaron 22 tumores en los que las células habían perdido los genes BRCA1 o BRCA2 y 47 tumores en los que había una deficiencia en actividad de estos genes, sin que hubiera mutaciones en los mismos.

Teniendo en cuenta que la deficiencia en actividad BRCA hace sensibles a los tumores a los inhibidores de PARP, los resultados del trabajo sugieren que si se demuestra la sensibilidad de los tumores deficientes en BRCA para los inhibidores PARP, la cantidad de pacientes que podrían beneficiarse de este tratamiento es mayor de la actual, compuesta por aquellas pacientes con mutaciones heredadas. Concretamente aumentan el número de las 1-5% pacientes que presentan mutaciones germinales, al 22% total de pacientes con cáncer de mama que muestran deficiencia en la actividad BRCA. Además, proporciona un método para detectar qué pacientes podrían recibir esta terapia o participar en ensayos clínicos con inhibidores de PARP.

“En el pasado, los ensayos clínicos para inhibidores de PARP se han enfocado principalmente en el 1-5% de las mujeres con cáncer de mama,” señala Serena Nik-Zainal, investigadora en el Wellcome Trust Sanger Institute y autora del trabajo. “Sin embargo, nuestro estudio muestra que hay muchas más personas que tienen cánceres que parece como si tuvieran las mismsa firmas y mismas debilidades que los pacientes con defectos en BRCA1 y BRCA2.” La investigadora afirma que se debería explorar si estas personas pueden beneficiarse también de los inhibidores de PARP.

La herramienta bioinformática, denominada HRDetect es capaz de detectar tumores con falta de función de BRCA1 o BRCA2 con un 98.7% de sensibilidad y puede ser utilizada con diferentes estrategias de secuenciación. Además, no sólo ofrece potencial para las pacientes de cáncer de mama, sino también a otros tipos de cáncer ya que los  investigadores validaron HRDetect no sólo en cáncer de mama sino también en tumores de ovario y pancreáticos.

“A partir de las firmas mutacionales fuimos capaces de detectar muchos más tumores con defectos en su maquinaria de reparación del ADN, que no podíamos ver con anterioridad,” comenta Helen Davies, investigadora en el Sanger Institute y autora del trabajo. “Esto fue posible únicamente por medio de la secuenciación del genoma completo de estos cánceres.” La investigadora añade que hará falta continuar con el trabajo, puesto que podría haber tumores con la misma firma mutacional en otras regiones del cuerpo, que podrían responder a estos fármacos.”

Investigación original: Davies H, et al. HRDetect is a predictor of BRCA1 and BRCA2 deficiency based on mutational signatures. Nat  Med. 2017 Mar 13. doi: http://dx.doi.org/10.1038/nm.4292

Fuente: 1 in 5 patients with breast cancer could benefit from existing treatment, genetic study reveals. http://www.sanger.ac.uk/news/view/1-5-patients-breast-cancer-could-benefit-existing-treatment-genetic-study-reveals