Inserciones de ADN mitocondrial en el núcleo: ¿un nuevo mecanismo de envejecimiento cerebral?

La inserción de ADN mitocondrial en el núcleo es más frecuente en ciertas regiones cerebrales y está relacionada con un fallecimiento más temprano.

Las mitocondrias, orgánulos celulares responsables de la producción de energía en las células, entre otras funciones, derivan de bacterias ancestrales que se establecieron en el interior de los organismos eucariotas primitivos. 

El ADN mitocondrial, que reside en las mitocondrias, tiene una estructura y función distinta al ADN nuclear, pero en ocasiones puede “escapar” de la mitocondria e integrarse en el ADN del núcleo de las células. Este fenómeno de inserción de ADN mitocondrial en el núcleo, ha sido observado en diversas especies, incluida la humana. 

En su mayoría, las inserciones de material genético de las mitocondrias en el núcleo ocurren en la línea germinal y son transmitidas de una generación a otra de manera inofensiva. Sin embargo, recientes investigaciones sugieren que este proceso también puede ocurrir en las células somáticas, específicamente en tejidos no reproductivos como el cerebro humano.

Hasta ahora, se sabía poco sobre la frecuencia y el impacto de las inserciones de ADN mitocondrial producidas en las células en el cerebro humano. Investigadores de la Universidad de Columbia y la Universidad de Michigan han explorado en detalle este fenómeno y han detectado que  son más comunes en ciertas regiones del cerebro, además de estar relacionadas con una mayor mortalidad. Los resultados se han publicado en PLOS Biology.

Ciertas regiones del cerebro acumulan más inserciones de ADN mitocondrial en el núcleo

Los investigadores estudiaron la acumulación de inserciones de ADN mitocondrial en el núcleo en diferentes áreas del cerebro en 798 muestras de tejido humano post mortem y en 398 muestras de sangre. Además, para estudiar los efectos a lo largo del tiempo y el efecto de condiciones y alteraciones genéticas concretas, también se estudió el fenómeno en fibroblastos humanos en cultivo. 

El análisis reveló un número significativo de inserciones de ADN mitocondrial en los tejidos cerebrales, especialmente en el córtex prefrontal, que mostró una acumulación 5,5 veces mayor de inserciones que el cerebelo. 

Los investigadores sugieren que el ADN mitocondrial se inserta de manera activa en el núcleo a lo largo de la vida, especialmente en zonas cerebrales más vulnerables al envejecimiento. “Es asombroso que parezca ocurrir varias veces a lo largo de la vida de una persona», ha señalado Martin Picard, investigador de la Universidad de Columbia y uno de los directores del trabajo. “Encontramos muchas de estas inserciones en distintas regiones del cerebro, pero no en las células sanguíneas, lo que explica por qué docenas de estudios anteriores que analizaban el ADN sanguíneo pasaron por alto este fenómeno”.

Un dato muy interesante observado en el estudio es que aquellas personas que fallecieron a una edad más temprana mostraron un mayor número de inserciones de ADN mitocondrial en el núcleo en los tejidos cerebrales, en comparación con aquellas que vivieron más tiempo. En esta dirección los investigadores estimaron que, por cada década de vida perdida, las personas acumulaban, en promedio, dos inserciones de ADN mitocondrial adicionales en el cerebro.

La inestabilidad del ADN mitocondrial influye en la velocidad de la inserción de ADN mitocondrial en el núcleo  

En los experimentos con fibroblastos humanos, los investigadores observaron que las células sanas acumulaban una inserción cada 13 días. Este proceso se aceleró significativamente (4,7 veces más rápido) en células con mutaciones en el gen SURF1, gen asociado a la inestabilidad del ADN mitocondrial y a ciertas enfermedades mitocondriales, lo que sugiere que la inestabilidad del ADN mitocondrial influye en la velocidad de este fenómeno. 

Por último, también se observó que el estrés inducido, como el causado por la disfunción de la fosforilación oxidativa, aumentaba ligeramente la tasa de inserciones de ADN mitocondrial en el núcleo. “El estrés hace que las mitocondrias sean más propensas a liberar fragmentos de su ADN, y estos fragmentos pueden ‘infectar’ el genoma nuclear”, ha señalado Weichen Zhou, investigador de la Universidad de Michigan que ha participado en el estudio. 

Una conexión con el envejecimiento que podría ser utilizada como biomarcador

El hallazgo de que el ADN mitocondrial se integra de forma recurrente en el ADN nuclear en áreas clave del cerebro humano podría tener implicaciones en biomedicina.

 Aunque se producen principalmente en regiones intergénicas y no alteran la secuencia de los genes, estas inserciones pueden contribuir a la inestabilidad genómica y a la disfunción neuronal, lo que a su vez podría estar relacionado con un envejecimiento más acelerado y una mayor susceptibilidad a enfermedades neurodegenerativas. 

Por otra parte, el estudio resalta la importancia del estrés mitocondrial como un factor que podría acelerar el proceso de inserción de ADN mitocondrial en el núcleo. En conjunto, ambas posibilidades abren la puerta a nuevas investigaciones sobre cómo el estilo de vida, el estrés ambiental y las enfermedades mitocondriales afectan la salud cerebral a largo plazo.

Otras cuestiones que será interesante investigar son si la acumulación de inserciones de ADN mitocondrial en el núcleo puede ser un biomarcador temprano de enfermedades relacionadas con el envejecimiento o si es posible desarrollar intervenciones terapéuticas que reduzcan o limiten este proceso.

Artículo científico: Weichen Zhou, et al. Somatic nuclear mitochondrial DNA insertions are prevalent in the human brain and accumulate over time in fibroblasts. PLOS Biology, 2024; 22 (8): e3002723 DOI: 10.1371/journal.pbio.3002723

Fuentes: Mitochondria Are Flinging Their DNA into Our Brain Cells. https://www.cuimc.columbia.edu/news/mitochondria-are-flinging-their-dna-our-brain-cells

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