Demasiadas expectativas para los valores de riesgo poligénico

Amparo Tolosa, Genotipia

Un reciente estudio cuestiona la efectividad de los valores de riesgo poligénico para predecir el riesgo individual de enfermedades como el cáncer de mama o la enfermedad coronaria

En los últimos años, los valores de riesgo poligénico han adquirido gran interés como potencial herramienta para predecir el riesgo a desarrollar enfermedades comunes.  Prueba de este interés es que se han catalogado más de 2000 valores de riesgo poligénico para más de 500 enfermedades o características humanas.

La cuestión a responder es si el rendimiento predictivo de los valores de riesgo poligénico es lo suficientemente bueno como para utilizarlo en un entorno clínico o de salud humana, como ocurre con otras pruebas genéticas de diagnóstico. Un reciente estudio realizado por la University College London indica que las expectativas de los valores de riesgo poligénico para prevenir enfermedades o estratificar a las personas por su riesgo a tener una enfermedad, podrían no ajustarse a la realidad. Los resultados se han publicado en la revista British Journal Medicine Medicine.

“Hemos observado que, cuando se les aplican los mismos criterios que a otras pruebas médicas, las puntuaciones de riesgo poligénico no tienen un buen rendimiento en la predicción y el cribado de una serie de enfermedades comunes”, ha destacado Aroon Hingorani, catedrático de Epidemiología Genética en University College London y primer firmante del trabajo.

Valores de riesgo poligénico en enfermedades frecuentes

Los valores de riesgo poligénico estiman el impacto conjunto de múltiples variantes genéticas sobre el riesgo a desarrollar una enfermedad determinada.

La puntuación de riesgo poligénico de una persona representa la suma ponderada de diferentes variantes genéticas independientes, cada una con su peso sobre la enfermedad. Cuánto pesa o contribuye cada variante a una enfermedad se estima a partir de estudios de asociación que comparan las frecuencias de las variantes en grupos poblacionales, como por ejemplo, pacientes y controles.

A diferencia de las variantes genéticas implicadas en enfermedades monogénicas, que tienen un peso elevado en el riesgo a desarrollar la enfermedad y cuya presencia es, con frecuencia, determinante, los valores de riesgo poligénico tienen una limitación: su menor capacidad para diferenciar quién desarrolla la enfermedad y quién no.

Teniendo esto en cuenta, los investigadores se plantearon en qué medida estos valores, derivados de información poblacional, permiten hacer predicciones individuales de riesgo de enfermedades o ayudar a estratificar a la población según su riesgo, contextos que pueden tener utilidad en estrategias de salud.

Midiendo el rendimiento de 926 valores de riesgo poligénico

Los investigadores evaluaron 926 valores de riesgo poligénico, correspondientes a 310 enfermedades y calcularon cómo de informativos son para estimar la predicción de riesgo individual o establecer grupos poblacionales de diferente riesgo.

Los resultados indican que, en general, los valores de riesgo poligénico no tienen un buen rendimiento a la hora de realizar cribados poblacionales, predecir el riesgo individual o estratificar a la población.

El equipo ha estimado que una buena parte de los pacientes en riesgo a desarrollar la enfermedad no son detectados.  El valor medio (o mediana) en cuanto a la identificación de personas que desarrollan la enfermedad es un 11%. Y este valor es el obtenido considerando una tasa de pacientes detectados como de riesgo de forma errónea (falsos positivos) del 5%.

Cáncer de mama y enfermedad coronaria como ejemplos 

A continuación, los investigadores evaluaron los valores de riesgo poligénico en cáncer de mama y enfermedad coronaria en dos contextos que han sido planteados por su interés para la práctica clínica.

En primer lugar evaluaron si los valores de riesgo poligénico permiten priorizar qué mujeres deben realizarse una mamografía a edad más joven, para detectar cáncer de mama. En este caso, los investigadores estimaron, en una muestra hipotética de 100000 mujeres, que el cribado inicial mediante valores de riesgo poligénico detectaría 2462 falsos positivos que posteriormente debería ser descartados mediante mamografía, mientras que 1430 muchas mujeres en riesgo no serían detectadas y por lo tanto no se les recomendaría la mamografía confirmatoria.

Para a la enfermedad coronaria, los investigadores analizaron en qué medida los valores poligénicos contribuyen a mejorar la estimación del riesgo a desarrollar la enfermedad en combinación con otros factores de riesgo, como se ha sugerido previamente. En este caso, el equipo encontró que varios miles de personas deben ser analizadas para prevenir un evento cardiovascular.

“Se ha sugerido que los valores de riesgo poligénico podrían introducirse precozmente para ayudar a prevenir el cáncer de mama y las cardiopatías pero, en los ejemplos que analizamos, descubrimos que las puntuaciones aportaban pocos beneficios para la salud, si es que aportaban alguno, al tiempo que añadían costes y complejidad”, ha destacado Nicholas Wald, catedrático de la University College London y uno de los autores del trabajo.

No adecuados para cribados poblacionales pero sí para otras aplicaciones

Los resultados del estudio apuntan a que los valores de riesgo poligénico no son adecuados para realizar cribados poblacionales a gran escala, debido a su limitada capacidad para discriminar si una persona individual desarrollará o no una enfermedad. “El amplio alcance y el enfoque analítico de nuestro estudio podrían ayudar a resolver el debate sobre el valor de las puntuaciones de riesgo poligénico y evitar expectativas injustificadas sobre su papel en la predicción y prevención de enfermedades”, concluyen los investigadores.

Por último, los investigadores señalan algunos escenarios donde los valores de riesgo poligénico o la determinación de ciertas variantes podrían ser de utilidad. El primero es la detección de pacientes de enfermedades monogénicas con penetrancia variable (donde los valores de riesgo podrían contribuir a explicar por qué unos portadores de mutación patogénica desarrollan la enfermedad y otros no). Además, dentro de las aplicaciones de la genotipación el equipo destaca las pruebas farmacogenéticas, para guiar el tratamiento, la identificación de causas de enfermedad y el descubrimiento de dianas de intervención farmacéutica.

Artículo científico: Hingorani AD, et al. Performance of polygenic risk scores in screening, prediction, and risk stratification: secondary analysis of data in the Polygenic Score Catalog. BMJ Med. 2023 Oct 17;2(1):e000554. doi: 10.1136/bmjmed-2023-000554.

Fuentes: Genetic risk scores not useful in predicting disease. https://www.ucl.ac.uk/news/2023/oct/genetic-risk-scores-not-useful-predicting-disease

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