La inactivación deficiente del cromosoma X podría explicar las diferencias en la frecuencia del lupus eritematoso entre mujeres y hombres

Amparo Tolosa, Genotipia

lupus eritematoso

Investigadores de la Universidad de Pensilvania acaban de revelar una posible explicación al hecho de que el lupus eritematoso afecta más a la población femenina que a la masculina: la inactivación deficiente del segundo cromosoma X.

El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad crónica autoinmune caracterizada por la inflamación de los tejidos conectivos que afecta a cientos de miles de personas en todo el mundo.  La frecuencia con que se presenta es hasta 9 veces mayor en mujeres que hombres. Sin embargo, hasta el momento se desconocía cuales podían ser las causas de esta diferencia.

Para compensar la dosis de los genes localizados en el cromosoma X entre ambos sexos biológicos (las mujeres tienen dos cromosomas X y los hombres un único cromosoma X)  cada célula femenina inactiva aleatoriamente uno de sus cromosomas X. El proceso de inactivación se inicia durante el desarrollo temprano, momento en el que las células toman la decisión de qué cromosoma X se inactiva, si el paterno o el materno. Posteriormente, esta decisión se mantiene mediante mecanismos epigenéticos en las células hijas y a través de las sucesivas divisiones.

lupus cromsoma X
Cariotipo de una mujer. Para compensar la dosis de los genes localizados en el cromosoma X entre ambos sexos biológicos cada célula femenina inactiva aleatoriamente uno de sus cromosomas X. Imagen: Wessex Reg. Genetics Centre, CC BY 4.0 https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

 

Estudios previos habían observado que la presencia de copias adicionales del cromosoma X está asociada a un mayor riesgo a desarrollar lupus eritematoso en aquellas personas portadoras, mientras que por el contrario las personas con síndrome de Turner (que tienen un único cromosoma X)  tienen un menor riesgo a tener la enfermedad. Si bien estos estudios apuntaban a un posible papel de número de cromosomas X en el lupus, el nuevo trabajo de la Universidad de Pensilvania publicado en JCI Insight ha sido el primero en establecer una relación entre la inactivación del cromosoma X y la enfermedad autoinmune.

Los investigadores centraron el estudio en el análisis de la inactivación del cromosoma X en los linfocitos T, células inmunitarias con un papel relevante en enfermedades autoinmunes como el lupus, tanto en ratones y como en células de pacientes con lupus.

A partir del análisis en las células de ratón, los investigadores detectaron que algunas de las modificaciones que se producen en la cromatina durante la inactivación del cromosoma X desaparecen durante el desarrollo de los linfocitos T. Por ejemplo, una de las características observadas por los investigadores fue la localización del ARN Xist. Este ARN no codificante tiene un papel esencial en la inactivación del cromosoma X: tras ser expresado por el cromosoma  que será inactivado, Xist recluta diferentes complejos proteicos  hacia este cromosoma que contribuyen a su silenciamiento y al mantenimiento de este estado silenciado. El equipo determinó que durante el desarrollo Xist se localiza más alejado del cromosoma X, mientras que cuando los linfocitos T son activados, este ARN se localiza concentrado en el cromosoma X inactivado.

Los investigadores han estudiado la inactivación del cromosoma X en linfocitos T, células inmunitarias que intervienen en las enfermedades autoinmunes.
Imagen: Linfocitos T (derivada de Blausen.com staff (2014). «Medical gallery of Blausen Medical 2014». WikiJournal of Medicine 1 (2). DOI:10.15347/wjm/2014.010. ISSN 2002-4436. – Own work, CC BY 3.0).

Los investigadores plantean que la reactivación parcial del cromosoma X durante el desarrollo de los linfocitos T puede ser necesaria para aumentar la expresión de genes del cromosoma X que son necesarios para la maduración de los linfocitos T. Posteriormente, cuando los linfocitos T maduros son activados como parte de su funcionamiento en el sistema inmunitario, los perfiles de inactivación del cromosoma X son los habituales.

El siguiente paso de los investigadores fue analizar qué ocurre con la inactivación de los linfocitos T en el contexto del lupus eritematoso. En primer lugar, el equipo analizó los linfocitos T en un modelo en ratón de la enfermedad, en el que observaron que aunque inicialmente la distribución de Xist en las células es similar en controles y ratones con la enfermedad, en los estados más avanzados de lupus, el patrón de localización de Xist se muestra alterado en estas células. Este mismo resultado fue obtenido al evaluar la inactivación del cromosoma X en linfocitos de pacientes pediátricos con lupus eritematoso.

Por último los investigadores evaluaron si la inactivación alterada del cromosoma X en los linfocitos de pacientes con lupus tiene consecuencias en la expresión génica. El equipo encontró que los linfocitos T de pacientes femeninas mostraban cambios en la expresión de genes del cromosoma X, acordes con la inactivación alterada del cromosoma. Además, también detectaron anomalías en la expresión de genes de proteínas que interaccionan con Xist y proteínas de la matriz nuclear que intervienen en la iniciación de la inactivación del cromosoma X.

“Lo que pensamos es que en lupus, este ARN Xist se difunde, las proteínas cromosómicas cambian su expresión y la organización nuclear en el territorio del cromosoma X inactivo cambia”, señala Montserrat Anguera, investigadora en la Universidad de Pensilvania y directora del trabajo. “Y  quizás esto también está contribuyendo al silenciamiento relajado del cromosoma X inactivo y los cambios en expresión génica que vemos”.

Los resultados del trabajo mejoran la comprensión sobre cómo se inactiva el cromosoma X durante la maduración de los linfocitos T y relacionan por primera vez este proceso con una enfermedad autoinmune. Los investigadores responsables del trabajo indican que estudios futuros determinarán si la alteración de los complejos proteicos que interaccionan con Xist aumentan la predisposición al lupus u otras enfermedades autoinmunes o si es la alteración de la localización de Xist la que inicia los cambios de expresión que llevan a que la enfermedad empeore. Contestar a estas preguntas podría contribuir a desarrollar terapias para el lupus y otras enfermedades.

“Creo que es realmente prometedor.  Si se puede conseguir que el ARN Xist aparezca como debería, entonces quizás se pueda arreglar la expresión génica asociada al cromosoma X alterada”, destaca Anguera, quien señala que un área interesante de estudio es investigar el papel de las proteínas de unión al ARN Xist que contribuyen a inmovilizarlo junto al cromosoma X y mantenerlo en su lugar.

Referencia: Syrett CM, et al. Altered X-chromosome inactivation in T cells may promote sex-biased autoimmune diseases. JCI Insight. 2019. Doi:  10.1172/jci.insight.126751

Fuente: Unlocking the female bias in lupus. https://penntoday.upenn.edu/news/unlocking-female-bias-lupus

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