Tratamiento efectivo del lupus en un modelo en ratón mediante linfocitos modificados genéticamente

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Una terapia basada en linfocitos modificados genéticamente ha mostrado resultados prometedores en un modelo de lupus eritematoso en ratón. La terapia, dirigida a eliminar los linfocitos B y minimizar la acción del sistema inmunitario contra el organismo, podría sentar las bases para tratar pacientes con la enfermedad.

El lupus eritematoso es una enfermedad autoinmune crónica caracterizada por la producción de anticuerpos frente a diferentes moléculas del tejido conectivo, lo que induce inflamación y daños asociados en los distintos órganos y sistemas del organismo.

Los linfocitos B contribuyen al desarrollo del lupus a través de sus diferentes funciones, como por ejemplo presentar autoantígenos a los linfocitos T o inducir inflamación. Por esta razón, una de las estrategias terapéuticas con las que hacer frente al lupus ha ido dirigida hacia la eliminación o reducción de los linfocitos B. La primera aproximación en este sentido ha sido la utilización de anticuerpos monoclonales que reconocen un marcador de superficie de los linfocitos B e inducen la activación del sistema inmunitario frente a ellos. Es el caso del Rituximab, un anticuerpo que ha mostrado resultados positivos frente a otras enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide o la esclerosis múltiple.  Sin embargo, los primeros ensayos clínicos de pacientes con lupus eritematoso tratados con Rituximab han tenido resultados inconclusos debido a la gran variabilidad en la respuesta de los pacientes al tratamiento.

Los investigadores han desarrollado una aproximación para eliminar los linfocitos B y reducir su implicación en el desarrollo del lupus. Imagen: Linfocito B. BruceBlaus. Blausen.com staff. «Blausen gallery 2014». Wikiversity Journal of Medicine. DOI:10.15347/wjm/2014.010. ISSN 20018762. [CC BY 3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0)].

Un equipo de investigadores de la Universidad de Tennessee ha planteado con éxito una estrategia alternativa para eliminar los linfocitos B: diseñar linfocitos T que los eliminen. El diseño de linfocitos T modificados para atacar dianas específicas es una aproximación que ha demostrado gran potencial en cáncer, donde forma parte del conjunto de aproximaciones conocidas como inmunoterapia, destinadas a dirigir al propio sistema inmunitario frente a las células del cáncer. En el caso de las enfermedades autoinmunes, en las que precisamente el sistema inmunitario reconoce como extrañas y ataca a las células sanas del organismo, esta estrategia puede resultar más desafiante, pero igualmente efectiva.

En este caso los investigadores utilizaron linfocitos T que expresaran receptores quiméricos de membrana (CARs por sus siglas en inglés) capaces de reconocer el marcador CD19 en la superficie de los linfocitos B. Estos linfocitos ya habían mostrado resultados positivos en  el tratamiento del cáncer asociado a linfocitos B, por lo que el tratamiento tenía como ventaja los perfeccionamientos a la técnica que se han ido realizando en los últimos años.

Los investigadores utilizaron dos modelos de lupus eritematoso en ratón, que se diferencian en el mecanismo de inducción de la enfermedad, y utilizaron una aproximación experimental muy similar a la realizada en los pacientes de cáncer que han sido tratados con linfocitos modificados. El primer paso del equipo una vez manifestada la enfermedad  fue exponer a los animales a una fuente de radiación para eliminar las células inmunitarias que pudieran competir con las células del tratamiento. A continuación, infundieron a los animales con una solución con los linfocitos T modificados.

 

terapia lupus
El equipo utilizó un modelo de lupus en ratón para evaluar la efectividad de los linfocitos T programados contra los linfocitos B.

 

De 41 animales tratados, 26 mostraron una reducción persistente en la población de linfocitos B positivos para CD19. En estos ratones se observó una menor producción de autoanticuerpos así como una mejora en la manifestación de la enfermedad y una mayor supervivencia en el tiempo. Además, la población de linfocitos T modificados persistió durante al menos un año en los animales, ofreciendo una acción a largo plazo frente a los linfocitos B.

Los resultados del trabajo contrastan con los obtenidos con el Rituximab en pacientes. Sin embargo, los investigadores plantean una serie de diferencias importantes entre ambos. En primer lugar, el Rituximab está dirigido frente al anticuerpo CD20, mientras que los linfocitos T modificados están dirigidos frente a CD19. En segundo lugar, y más importante, los mecanismos de acción de ambos sistemas para eliminar los linfocitos B son diferentes. La utilización de anticuerpos requiere que otras células intervengan para activar el sistema inmunitario frente a los linfocitos B, mientras que los linfocitos T modificados pueden atacar a los linfocitos B directamente.

El estudio muestra que los linfocitos genéticamente modificados pueden ser utilizados para tratar no solo el cáncer sino también otras patologías. Los investigadores concluyen el trabajo indicando que la utilización de linfocitos T modificados para reconocer el receptor CD19 en la membrana de linfocitos B es una estrategia viable para el tratamiento del lupus que debería ser evaluada en pacientes. El equipo reconoce que la aproximación tiene ciertos riesgos, como el hecho de que los pacientes sean susceptibles a la inmunosupresión. No obstante, los autores señalan que las terapias actuales ya suprimen el sistema inmunitario, lo que aumenta el riesgo a tener infecciones.

Referencias:

Kansal R, et al. Sustained B cell depletion by CD19-targeted CAR T cells is a highly effective treatment for murine lupus. Sci Trans Med. 2019. doi: http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.aav1648

Couzin-Frankel J. Genetically engineered immune cells wipe out lupus in mice. Science. 2019. Doi: http://dx.doi.org/10.1126/science.aax2489

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