Amparo Tolosa, Genética Médica News
La diabetes será la séptima causa de mortalidad en 2030, según las estimaciones actuales de la Organización Mundial de la Salud. La diabetes tipo 2, caracterizada por la resistencia a la insulina y consecuente alteración del metabolismo de la glucosa –frente a la diabetes tipo 1, en la que el cuerpo no produce insulina- representa la mayor parte de los casos. En ella, intervienen tanto factores genéticos como ambientales.
Durante los últimos años, se han dedicado intensos esfuerzos para catalogar todas las variaciones genéticas que influyen en el riesgo a desarrollar diabetes tipo 2, así como su papel biológico en esta patología. Además, como enfermedad común y compleja, la diabetes de tipo 2 se encuentra en el centro de un debate clásico sobre si las diferencias genéticas que influyen en la predisposición a estas enfermedades son relativamente comunes y compartidas por las poblaciones, o por el contrario, si se trata de eventos poco frecuentes.
Múltiples estudios de asociación de genomas completos, en los que se comparaba la variación genética en pacientes de diabetes tipo 2 respecto a la de individuos control, han permitido identificar variantes genéticas comunes a la enfermedad. Estas variantes explican únicamente una proporción de la variación de la enfermedad atribuida a factores genéticos, por lo que todavía quedan componentes por identificar. Además, hasta el momento, no se había analizado en profundidad el efecto de las variantes raras.
El objetivo del nuevo trabajo, publicado en Nature era evaluar la influencia de las variantes poco frecuentes en el desarrollo de la diabetes tipo 2 y estimar si mediante las mismas se podía explicar parte de la variación no explicada por las variantes comunes ya identificadas previamente.
“Nuestro estudio nos ha llevado a la comprensión más completa de la arquitectura genética de la diabetes tipo 2,” indica Michael Boehnke, uno de los directores del trabajo. “Mediante este análisis en profundidad hemos obtenido una imagen más completa del número y características de las variantes genéticas que influyen en el riesgo a la diabetes de tipo 2.”
Para el trabajo se llevó a cabo la secuenciación del genoma completo de más de 2.500 personas de ascendencia europea, con y sin diabetes, así como secuenciación del exoma, la parte codificante del genoma, en cerca de 13.000 personas con ascendencia de otras 5 poblaciones. Además, el equipo evaluó la variación genética en 110.000 individuos más. La consecución de un proyecto de semejante envergadura requirió la participación y colaboración de dos grandes consorcios de investigación en la diabetes tipo 2, el GoT2D y el T2D-GENES, en los que han trabajado 300 investigadores de 22 países diferentes.
Los resultados del trabajo ofrecen el análisis más detallado hasta el momento de la arquitectura genética de la diabetes tipo 2. La información más relevante es que las variantes genéticas asociadas a la diabetes tipo 2 son sorprendentemente comunes y están localizadas en regiones ya identificadas mediante los estudios de asociación del genoma completo.
Los datos obtenidos en la secuenciación sugieren que las variantes poco frecuentes no tienen un papel tan importante como se esperaba en la predisposición a la enfermedad. Según los autores, los alelos de riesgo de baja frecuencia contribuyen más a las formas de aparición temprana. La secuenciación de genomas y exomas, llevada a cabo en el proyecto, ha identificado nuevas variantes de este tipo que influyen en la enfermedad. No obstante, su contribución a la enfermedad es minoritaria respecto a las variantes comunes.
“Mientras que las variantes de baja frecuencia ciertamente influyen en el riesgo de la diabetes tipo 2, nuestros resultados indican que las variantes comunes compartidas a través de las poblaciones explican la mayor parte del riesgo a la diabetes tipo 2,” señala Boehnke.
“Nuestro estudio nos dice que la mayor parte de la gente tiene un riesgo a la diabetes tipo 2 debido a cientos o incluso miles de variantes genéticas, típicamente compartidas en las poblaciones,” manifiesta Jason Flannick, investigador en el Broad Institute of Harvard and Massachussets Institute of Technology y en el Massachusetts General Hospital. “Mientras que este amplio rango de riesgo genético podría desafiar nuestros esfuerzos para llevar a cabo medicina de precisión, nuestro consorcio ofrece un conjunto de datos a los que se puede acceder de forma pública, sin precedentes en alcance, para los investigadores alrededor del mundo, para avanzar nuestro conocimiento de la diabetes tipo 2.”
Para resolver el puzle completo de las bases genéticas de la diabetes tipo 2, todavía será necesario investigar más. Los autores del trabajo, concluyen indicando que “la integración del conocimiento biológico obtenido de las asociaciones genéticas de la diabetes tipo 2 con las variantes genéticas comunes o poco frecuentes en una imagen unificada de la patofisiología de la enfermedad será necesaria para entender completamente las bases de esta común pero desafiante enfermedad.”
Referencia: Fuchsberger C, et al. The genetic architecture of type 2 diabetes. Nature. 2016 Jul 11. doi: doi: 10.1038/nature18642.
Fuente: U-M, international research team explore genetic architecture of type 2 diabetes. http://ns.umich.edu/new/releases/24028-u-m-international-research-team-explore-genetic-architecture-of-type-2-diabetes
