María José Bueno^1* y Miguel Quintela-Fandino¹

¹ Unidad de Investigación Clínica de Cáncer de Mama, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas-CNIO, 28029 Madrid, España.

Para mantener su alta capacidad proliferativa, las células tumorales requieren de un sistema que les permita tanto un aporte de nutrientes y oxígeno adecuado como poder evacuar los desechos metabólicos y el dióxido de carbono. Por todo esto, el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos asociados al tumor conocido como angiogénesis es un proceso esencial para el crecimiento tumoral y la metástasis.

Ya en 1971 Folkman (Folkman et al., 1971) postula el potencial de una terapia antiangiogénica en el tratamiento del cáncer.  Varias décadas después contamos con una serie de moléculas que antagonizan dicho mecanismo a varios niveles. Diferentes investigaciones muestran que, al menos en algunos casos, los agentes antiangiogénicos son capaces de revertir la fisiología anormal de los vasos sanguíneos del tumor (causada por un gran desequilibrio entre factores pro- y anti-angiogénicos) normalizando la oxigenación del tumor y corrigiendo otras características que son esenciales para la progresión tumoral (Kim et al.,1993; Oliner et al., 2004; Jain., 2005).

A pesar de que estos fármacos son efectivos a corto plazo, observándose un incremento en el tiempo hasta la progresión, en términos de supervivencia global no se han obtenido los beneficios esperados. Esto es debido a que a largo plazo se desarrolla un mecanismo de resistencia al tratamiento antiangiogénico que los hace en algunos casos poco útiles desde un punto de vista terapéutico. La resistencia a los fármacos antiangiogénicos es un problema común en los tumores epiteliales, especialmente preocupante si se tiene en cuenta que son de los agentes más utilizados en las terapias contra el cáncer (carcinomas de mama, pulmón, ovario, colorrectales, riñón o hígado, entre otros). Entender en profundidad los mecanismos de resistencia a estos fármacos es vital para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas que ayuden a revertir esta situación y que por lo tanto tengan un impacto clínico.

Durante los últimos años, en la Unidad clínica de Cáncer de Mama del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) hemos estudiado en profundidad los mecanismos de resistencia adquirida contra los antiangiogénicos y lo que es más importante, hemos descrito una alternativa terapéutica para combatirla (Navarro et al., 2016).

Usando entre otros, un modelo animal genéticamente modificado que produce espontáneamente tumores de mama (MMTV-PyMT), hemos estudiado comparativamente el efecto de la exposición prolongada a los antiangiogénicos inhibidores multiquinasas (TKIs) (nintedanib, dovitiniv y regorafenib) con el antiangiogénico de referencia B20-4.1.1 (análogo murino del bevacizumab, un anticuerpo monoclonal contra el VEGF humano) en distintas capas de regulación del fenotipo tumoral. Llevando a cabo un análisis a nivel transcriptómico, proteómico y metabolómico hemos encontrado diferencias importantes en cuanto a la respuesta de adaptación en función del tipo de droga. En el caso de los inhibidores multikinasa, la exposición crónica a estos fármacos está asociada a la normalización de la hipoxia tisular, y pone en marcha la transcripción de un programa de expresión génica que conlleva una disminución de la glucólisis. Esto, que a priori debería provocar la muerte por inanición de las células cancerígenas, no siempre tiene este efecto deseado, ya que ante esta situación muchos tumores resisten cambiando la fuente de energía y volviendo a la respiración mitocondrial como la fuente energética principal para sostener el crecimiento tumoral a largo plazo. A la par, en esta adaptación metabólica también se produce una activación de las rutas de señalización AMPK y PKA, que ponen en marcha mecanismos de “stress” nutricional consistentes en la captación de ácidos grasos y cuerpos cetónicos para su degradación mitocondrial.

Es importante destacar que esta fuente de energía se convierte en esencial para la supervivencia del tumor, evidenciado por regresiones tumorales dramáticas de hasta el 92% en el modelo de cáncer de mama cuando los TKIs se administran en combinación con compuestos capaces de bloquear la actividad mitocondrial como son la fenformina (medicamento antidiabético o ME344). Estos resultados se confirmaron en otros modelos animales como en modelos de cáncer de pulmón, en donde este tratamiento combinado prolongó la supervivencia media de los ratones más de un 40%. Es importante destacar que la fenformina fue retirada del mercado debido a una rara complicación que producía en los pacientes diabéticos. No obstante, en pacientes no diabéticos el fármaco es inocuo.

En resumen, en nuestro trabajo hemos descubierto que la exposición prolongada a los antiangiogénicos TKIs produce una adaptación metabólica en el tumor responsable de la aparición de la resistencia a estos tipos de fármacos y que además es esencial para su supervivencia tumoral. Este mecanismo adaptativo se convierte en una oportunidad terapéutica para atacar a las células cancerígenas. Cuando una fuente energética (la glucólisis) se limita farmacológicamente, los tumores se vuelven vulnerables a la inhibición de la otra (metabolismo mitocondrial).

Lo más interesante de este trabajo es que estos resultados tienen una aplicación inmediata. Nuestro grupo está trabajando para lanzar en los próximos meses un ensayo clínico independiente en el que los pacientes recibirán esta combinación sinérgica para estudiar la reversión de la resistencia a los antiangiogénicos.

Referencia:

Navarro P, et al. Targeting Tumor Mitochondrial Metabolism Overcomes Resistance to Antiangiogenics. Cell Rep. 2016 Jun 7. pii: S2211-1247(16)30650-7. doi:10.1016/j.celrep.2016.05.052.

Bibliografía:

Folkman J, et al. Isolation of a tumor factor responsible for angiogenesis. J Exp Med. 1971 Feb 1;133(2):275-88.

Kim KJ, et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis suppresses tumour growth in vivo. Nature. 1993 Apr 29;362(6423):841-4.

Oliner J, et al. Suppression of angiogenesis and tumor growth by selective inhibition of angiopoietin-2. Cancer Cell. 2004 Nov;6(5):507-16. Doi: 10.1016/j.ccr.2004.09.030

Jain RK. Antiangiogenic therapy for cancer: current and emerging concepts. Oncology (Williston Park). 2005 Apr;19(4 Suppl 3):7-16.