Avances en el desarrollo de modelos celulares para estudiar el desarrollo embrionario humano temprano

Amparo Tolosa, Genotipia

Recientes modelos embrionarios basados en células madre acercan a los investigadores al desarrollo humano en sus primeras etapas.

Conocer los mecanismos exactos del desarrollo embrionario humano temprano, es uno de los grandes retos de la investigación biomédica. No solo representaría un avance sin precedentes en el ámbito biomédico, sino que abriría las puertas a descubrir por qué muchas concepciones no llegan a término y a determinar el origen de muchas enfermedades congénitas.

Tres recientes modelos celulares ofrecen una ventana a una etapa del desarrollo humano inaccesible hasta el momento: la etapa durante la cual se produce la implantación del embrión en el útero y las células embrionarias comienzan a especializarse, alrededor de las 2 semanas.

Debido a que el cultivo in vitro de embriones humanos de más de 14 días está prohibido en muchos países, hasta el momento únicamente se había podido estudiar esta etapa en modelos animales. Para solucionar esta limitación, diferentes equipos han recurrido a la obtención de embrioides (pseudoembriones) derivados de células madre embrionarias.

Los modelos de embrioides reproducen algunos aspectos del desarrollo humano, de interés para la investigación. Por ejemplo, son capaces de organizarse en estructuras tridimensionales similares a las de los embriones. No obstante, en ningún caso tienen la capacidad para progresar a etapas fetales avanzadas.

“Si quieres entender el desarrollo humano, debes analizar el sistema humano”, destaca  Berna Sozen, investigadora de la Universidad de Yale que ha dirigido uno de los trabajos. “Este trabajo es realmente importante porque nos está proporcionando información directa sobre nuestra propia especie”.

La importancia del componente extraembrionario

El primero de los modelos desarrollado por investigadores de la Universidad de Yale ofrece como importante novedad que no solo es capaz de recapitular el componente embrionario sino también el tejido extraembrionario que derivará en la placenta.

Para conseguirlo, los investigadores cultivaron células madre embrionarias (derivadas de líneas celulares obtenidas de embriones humanos tempranos) en un sistema de cultivo tridimensional y las expusieron a factores que estimularon su diferenciación y organización espontánea.

Este modelo permite estudiar las interacciones entre los tejidos que darán lugar al embrión y las estructuras extraembrionarias, por lo que los investigadores confían que abrirá una interesante vía para conocer diferentes características del desarrollo a nivel espacial y temporal.

“Empezamos mirando en los detalles más mecanísticos, como qué señales se dan unos linajes a otros  y cómo genes específicos están impactando entre sí”, ha destacado Sozen.

Combinación de diferentes células madre para recapitular el desarrollo embrionario humano

El segundo modelo, desarrollado por investigadores de la Universidad de Cambridge, también incluye tejidos extraembrionarios. En este caso, para obtener las estructuras de tipo embrión los investigadores combinaron dos tipos de células: por una parte células madre embrionarias en las que sobreexpresaron ciertos factores de transcripción que activan programas génicos de tejido extraembrionario, y por otra células madre embrionarias normales.

En los embrioides resultantes, el equipo pudo estudiar la interacción entre los diferentes tejidos y detectó la diferenciación de las capas embrionarias en respuesta a ciertas señales. Estos pasos son esenciales para obtener más detalles del origen de los órganos y células especializadas.

“Nuestro modelo similar a un embrión humano creado completamente a partir de células madre nos da acceso a la estructura en desarrollo de una etapa que normalmente está oculta a nosotros debido a la implantación del pequeño embrión en el útero materno”, ha destacado Magdalena Zernicka-Goetz, investigadora de la Universidad de Cambridge que ha liderado el trabajo. “Este emocionante desarrollo nos permite manipular genes para entender sus papeles en el desarrollo en un sistema modelo. Esto nos permitirá evaluar la función de factores específicos, lo que es difícil hacer en el embrión natural”, señala la investigadora.

Por último, un tercer modelo, desarrollado por investigadores del Instituto Weizmann de Ciencia de Israel, utiliza células pluripotentes no modificadas, mezcladas con otras a las que se han introducido determinados genes. Mediante diferentes medios de cultivo y la expresión temporal de genes los investigadores consiguieron dirigir a las células a especializarse en los diferentes linajes que suelen estar presentes en los embriones normales, incluidos los tejidos extraembrionarios.

Hacia modelos estándar de la investigación del desarrollo embrionario humano

Teniendo en cuenta que alrededor del 60% de embarazos se interrumpe de forma natural durante las dos primeras semanas tras la fecundación, disponer de herramientas para conocer mejor qué ocurre durante el desarrollo embrionario temprano tiene gran interés para la biomedicina y medicina reproductiva.

Los responsables de ambos modelos resaltan su utilidad para estudiar el desarrollo humano temprano. Igualmente, recuerdan que son estructuras embrionarias que, aunque recapitulan algunas características esenciales de los embriones humanos, carecen de otras necesarias para progresar a etapas más avanzadas.

“Lo que el laboratorio de Sozen creó no fue un embrión real, sino una colección de varios tipos de células que se encuentran en el embrión temprano. Estas células se comunican entre sí para coordinar decisiones críticas; dónde moverse, qué tipo de célula convertirse, cuánto dividirse, entre otras cosas. Estos modelos se pueden utilizar para probar el efecto de diferentes sustancias, virus y toxinas en el desarrollo normal, compartir información sobre el papel de los genes durante el desarrollo y qué sucede cuando los genes no funcionan normalmente,” ha señalado Jason Limnios, jefe del laboratorio de Células Madre Humanas Pluripotentes y Desarrollo Retinal del Centro de Medicina Regenerativa de la Universidad Bond, quien no ha participado en el estudio.

De momento, los modelos desarrollados tienen limitaciones, por lo que los investigadores resaltan que serán necesarias algunas mejoras para estandarizarlos. Por ejemplo, en el modelo de Sozen, las células madre se agregan y organizan correctamente un 70% del tiempo.

Nuevas cuestiones para nuevos avances

Los modelos embrionarios de ambos equipos ofrecen la posibilidad de estudiar una de las etapas más desconocidas del desarrollo humano sin tener que recurrir a embriones humanos, cuyo uso está muy limitado por cuestiones bioéticas y legales.  No obstante, estos modelos plantean nuevas cuestiones.

“Queda todavía mucho por investigar y la cuestión principal actualmente es cómo se categorizan estos modelos, es decir, si se consideran embriones humanos o no. En estos momentos no lo son, porque no son viables ni manifiestan toda la potencialidad de un embrión humano”, ha señalado Gemma Marfany, catedrática de genética de la Universitat de Barcelona a Science Medica Center España. “Hay que considerar que el día en el que las técnicas de manipulación celular y genética lo permitan, estos modelos podrán tener potencialidad y viabilidad, por lo que habrá que definir –tanto desde el punto de vista bioético-legal como científico– qué son y determinar qué reglas les aplican, cómo se controla su generación y hasta qué punto del desarrollo pueden ser investigados”.

Artículos científicos:

Weatherbee, B.A.T., Gantner, C.W., Iwamoto-Stohl, L.K. et al. A model of the post-implantation human embryo derived from pluripotent stem cells. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06368-y

Pedroza, M., Gassaloglu, S.I., Dias, N. et al. Self-patterning of human stem cells into post-implantation lineages. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06354-4

Oldak B, et al. Transgene-Free Ex Utero Derivation of A Human Post-Implantation Embryo Model Solely from Genetically Unmodified Naïve PSCs. bioRxiv. 2023. DOI: https://doi.org/10.1101/2023.06.14.544922

Fuentes:

Human embryo-like models created from stem cells to understand earliest stages of human development. https://www.cam.ac.uk/research/news/human-embryo-like-models-created-from-stem-cells-to-understand-earliest-stages-of-human-development

New Model Provides Unprecedented Window Into Human Embryonic Development. https://medicine.yale.edu/news-article/new-model-provides-unprecedented-window-into-human-embryonic-development/

Reacciones a los dos preprints sobre modelos de embriones humanos creados en laboratorio a partir de células madre. https://sciencemediacentre.es/reacciones-los-dos-preprints-sobre-modelos-de-embriones-humanos-creados-en-laboratorio-partir-de

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