El genoma de referencia de una persona es único. Es el genoma que hereda de sus progenitores. Sin embargo, no es el genoma que encontraríamos si analizáramos cada una de sus células, debido a que, con el tiempo, las células acumulan mutaciones, cambios en el ADN que los mecanismos de reparación de la célula no consiguen corregir. Además, cuando se dividen las células, estos cambios son transmitidos a las células hijas, por lo que al final, una persona está formada por múltiples poblaciones, o clones celulares, si utilizamos la denominación técnica, cada uno  de ellos con diferente composición genética. Esta característica convierte a las personas en mosaicos genéticos.

Aunque en general las mutaciones somáticas no tienen grandes repercusiones sobre la salud, algunas de ellas pueden marcar el inicio de un proceso tumoral o contribuir a la aparición de otras enfermedades.  Por esta razón, es interesante estudiar su frecuencia en los diferentes órganos así como su alcance en personas sanas. Especialmente si se tiene en cuenta los esfuerzos actuales por detectar el cáncer antes de que se produzca.

Hasta el momento las aproximaciones dirigidas a analizar el mosaicismo genético en los diferentes tejidos del cuerpo se han enfocado en evaluar la secuencia del ADN. No obstante, puesto que muchos de los cambios producidos en el ADN se encuentran presentes también en el ARN transcrito del mismo, esta situación desaprovecha la detallada información sobre ARN que hay disponible en algunas bases de datos, como la incluida en el proyecto GTEx.

Con el objetivo de aprovechar al máximo los datos disponibles en la actualidad, un equipo de investigadores del Instituto Broad de la  Universidad de Harvard ha desarrollado una herramienta bioinformática con la que analizar el mosaicismo genético a partir del ARN. Los resultados de su trabajo, publicados en Science, han confirmado que los diferentes tejidos del organismo acumulan mutaciones de forma distinta y que en este proceso interviene tanto la edad como otros factores.

Utilizando una herramienta desarrollada a partir de muestras de ADN y ARN extraídas del mismo tejido, los investigadores analizaron las secuencias de ARN de 29 tejidos diferentes de 488 personas, recogidas en el proyecto GTEx, e identificaron las mutaciones somáticas presentes en ellas.

El primer resultado fue que casi todas las personas analizadas presentaban mutaciones somáticas. Por otra parte, los tejidos con mayor carga mutacional eran la piel expuesta al sol, el esófago y el pulmón. Dado que estos tejidos están expuestos a diferentes factores ambientales, como son la radiación solar, los alimentos o el aire, los investigadores plantean que los factores ambientales promueven el mosaicismo somático. Otras variables relacionadas con una mayor carga mutacional fueron la edad y la tasa de proliferación del tejido.

Además, el equipo también detectó la presencia de mutaciones en genes o regiones relacionados con el cáncer. Dentro de estos, los genes TP53 y NOTCH1 fueron los genes con mayor número de mutaciones. Los investigadores destacan que las mutaciones asociadas al cáncer identificadas fueron menos frecuentes de lo esperado, lo que apunta a que los clones de células no muestran proliferación elevada y probablemente no sean malignos hasta que no se produzcan otros eventos.

El equipo destaca la necesidad de identificar los directores del cáncer al tiempo que se considera los perfiles mutacionales que no son patogénicos todavía. “Entender los eventos genéticos más tempranos que ocurren en los tejidos humanos podría hacer avanzar nuestra comprensión del envejecimiento y el cáncer;” concluyen el trabajo los autores, destacando la utilidad de estudiar la expansión clonal de muestras normales y la progresión desde clones microscópicos de pocas células a clones macroscópicos, así como la transformación de estas lesiones hasta un cáncer.

“La expresión somática de clones se ha mostrado en otras enfermedades que aumentan con la edad”, indica Gad Getz, director del Grupo de Análisis Computacional del Genoma del Cáncer del Instituto Broad. “Por ejemplo, hay una asociación entre estos clones en la sangre y la enfermedad cardiaca. Necesitamos estudiar todos los tipos de enfermedad que aumentan con la edad y probar qué componentes derivan de los clones somáticos o de otros factores biológicos o ambientales. Este es un camino de investigación emocionante – justo el principio de la comprensión de cómo envejece el cuerpo humano”.

Analizar el mosaicismo somático y su relación con el desarrollo de enfermedades podría proporcionar nuevas claves sobre los procesos genéticos y biológicos que intervienen en las primeras etapas de una enfermedad, lo que podría resultar clave en el diagnóstico temprano de las mismas. En este sentido, los resultados de otro reciente trabajo, que ha encontrado que los órganos del cuerpo son una mezcla de células jóvenes y células viejas, podrían abrir vías de investigación complementarias, destinadas a determinar cómo funcionan las células humanas y cómo envejecen nuestros órganos y tejidos.

Referencias:

Yizhak K, et al. RNA sequence analysis reveals macroscopic somatic clonal expansion across normal tissues. Science. 2019. Doi: http://dx.doi.org/10.1126/science.aaw0726

Arrojo e Drigo, R, et al. Age Mosaicism across Multiple Scales in Adult Tissues. Cell Metabolism. 2019. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2019.05.010

Fuentes:

Researchers spot mutations that crop up in normal cells as we age. https://www.broadinstitute.org/news/researchers-spot-mutations-crop-normal-cells-we-age

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