Amparo Tolosa, Genotipia

Cuatro estudios publicados recientemente en Nature exploran cómo las células y tejidos humanos adquieren mutaciones a lo largo de la vida. Los trabajos muestran la variabilidad genética que existe dentro de cada persona y contribuyen a mejorar el conocimiento sobre el mantenimiento del ADN y la evolución de las poblaciones celulares del organismo con el paso del tiempo.

A lo largo de la vida de una persona, sus células van adquiriendo mutaciones, que son transmitidas a otras células tras cada división. Cuando las mutaciones se producen en las células somáticas sus efectos se limitan a la persona en cuestión. Cuando se producen en las células germinales, los cambios pueden transmitirse a la descendencia.

Identificar las mutaciones que se producen a lo largo del tiempo ofrece interesantes posibilidades para el estudio de la biología humana. Por una parte, permite establecer una historia genética de las células en el organismo (el ascenso y descenso de ciertas poblaciones celulares definidas por las mutaciones que comparten), y estimar cómo contribuye cada una de las poblaciones genéticas a cada tejido y órgano. Por otra, sirve para investigar qué procesos de aparición de mutaciones han tenido lugar, información muy relevante en el ámbito del cáncer o de las enfermedades asociadas al envejecimiento.

Utilizando técnicas avanzadas de análisis genómico, cuatro estudios, recientemente publicados en Nature, han explorado la diversidad genética que existe dentro y entre los diferentes tejidos de una misma persona y han reconstruido una historia genética de cómo se han producido a lo largo del tiempo.

“Explorar el cuerpo humano a través de las mutaciones que las células adquieren conforme envejecemos es lo más cerca que podemos llegar de estudiar la biología humana in vivo”, señala Luiza More, investigadora del Instituto Wellcome Sanger y autora en dos de los trabajos. “Nuestra historia de la vida puede ser encontrada en la historia de nuestras células, pero estos estudios muestran que esta historia es más compleja de lo que quizás habíamos asumido”.

Los cuatro estudios han utilizado microbiopsias, disecciones en las que se obtienen unos pocos cientos de células de múltiples tejidos de una misma persona, para obtener el material celular del que extraer y analizar el ADN. En todos los casos, los equipos obtuvieron decenas de muestras microscópicas de tejido post mortem fresco mediante microdisección con láser y secuenciaron su ADN para estimar los perfiles de mutaciones presentes y la frecuencia con la que se producen en cada tejido.

Diversidad genética en los tejidos de una misma persona

Dos de los estudios abordan el análisis de la diversidad y carga mutacional en los tejidos adultos. Luiza Moore y colaboradores de la Universidad de Cambridge y el Instituto Wellcome Sanger han investigado los perfiles de mutaciones de 29 tipos celulares diferentes en tres personas adultas, mientras que Li Ruoyan y colaboradores del Centro de Innovación Avanzada para la Biología Estructural de Beijing y otras instituciones chinas han evaluado los patrones de mutación de 1737 microbiopsias de 9 órganos diferentes procedentes de 5 donantes.

Ambos estudios han identificado diferentes patrones de mutaciones en los tejidos y órganos analizados. Algunos de estos perfiles de mutaciones, causados posiblemente por mecanismos endógenos aparecen de forma generalizada en las células analizadas, aunque su contribución o presencia de células con estos patrones difiere entre los tejidos o células.  En el caso del epitelio intestinal, por ejemplo, representan alrededor de un 60%, mientras que en caso del tejido testicular representan un 80%. Los investigadores también señalan la identificación de perfiles mutacionales característicos de procesos mutacionales exógenos presentes en múltiples tejidos de un mismo donante.

El estudio de Moore y colaboradores señala que la tasa de mutación varía según el tipo celular. Los investigadores han encontrado que las células del epitelio intestinal, con una elevada tasa de reemplazo, son las que presentan una mayor tasa de mutación. Las poblaciones celulares de los testículos, por el contrario, tienen menor carga mutacional que las células somáticas. En este caso, los investigadores destacan que las células madre de las espermatogonias están sometidas a una doble presión: deben proliferar para mantener la producción de espermatozoides y al mismo tiempo limitar la aparición de mutaciones que puedan comprometer la supervivencia o salud de la descendencia. A partir de los resultados obtenidos los investigadores apuntan a posibles mecanismos específicos y todavía no descritos dirigidos a reducir el número de mutaciones presentes en las células germinales.

“Este estudio avanza nuestra comprensión de la diversidad de tasas mutacionales y procesos que actúan dentro del cuerpo humano”, destaca Dr. Rahelh Rahbari, investigador del Instituto Wellcome Sanger que ha participado en el estudio. “Se sospechaba desde hace tiempo que la línea germinal adquiere menos mutaciones que otras células para preservar el genoma que pasará a la siguiente generación. Aquí revelamos por primera vez que la baja tasa de mutación de la línea germinal no es resultado de la selección de espermatozoides con menor número de mutaciones durante la concepción o el desarrollo, sino que es una característica global de la línea germinal masculina en comparación con la de otras células”, señala el investigador, que indica también que no se conoce el mecanismo por el que se puede mantener el número bajo de mutaciones.

La historia genética revela cuellos de botella en el desarrollo embrionario

Los otros dos trabajos utilizan la información de la variación somática obtenida de las microdisecciones para investigar la historia genética de los tejidos de una persona.

Tim Coorens y colaboradores de la Universidad de Cambridge y el Instituto Wellcome Sanger, así como Seongyeol Park y colaboradores del Instituto de Ciencia y Tecnología de Korea, y otras instituciones de dicho país, han elaborado árboles filogenéticos a partir de los datos de las microdisecciones de diferentes tejidos normales de diversos donantes.

A partir de la variación genómica detectada los equipos han reconstruido la historia de mutaciones ocurridas desde el zigoto hasta las células adultas y han encontrado la existencia de diferentes cuellos de botella a lo largo del desarrollo que influyen en la contribución de las diferentes poblaciones celulares sobre los tejidos.

“Examinando la historia de cada célula hemos sido capaces de trazar de delante a atrás el desarrollo de una persona de 78 años desde la primera división”, señala Tim Coorens, investigador en el Instituto Wellcome Sanger y primer autor del trabajo. “Fue sorprendente encontrar cuanta variación hay en el desarrollo humano entre individuos y especialmente entre los tejidos de la misma persona”.

Los cuatro trabajos ofrecen la imagen más completa hasta el momento de la variabilidad genética que existe en los tejidos de una misma persona, así como del progreso de los diferentes clones de células a lo largo del desarrollo.

Además, plantean cuestiones importantes sobre cómo se producen enfermedades como el cáncer o síndromes relacionados con el mosaicismo genético. Por ejemplo, los investigadores han detectado la presencia de tres o más mutaciones relacionadas con el cáncer en algunos tejidos. Aunque se desconoce si esas mutaciones estaban en la misma célula, su identificación en un tejido normal plantea múltiples preguntas. “Si tener múltiples mutaciones directoras no crea un cáncer, ¿qué lo hace? ¿es necesario una combinación particular de mutaciones específicas de tejido? ¿o es necesaria la presencia de esas mutaciones además de unas condiciones ambientales permisivas”, se pregunta Kamila Naxerova, Investigadora del Centro de Biología de Sistemas del Hospital General de Massachusetts en un comentario paralelo a la publicación de los cuatro trabajos de investigación.

Referencias:

Park, S., Mali, N.M., Kim, R. et al. Clonal dynamics in early human embryogenesis inferred from somatic mutation. Nature. 2021. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03786-8

Li, R., Di, L., Li, J. et al. A body map of somatic mutagenesis in morphologically normal human tissues. Nature. 2021. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03836-1

Coorens, T.H.H., Moore, L., Robinson, P.S. et al. Extensive phylogenies of human development inferred from somatic mutations. Nature. 2021. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03790-y

Moore, L., Cagan, A., Coorens, T.H.H. et al. The mutational landscape of human somatic and germline cells. Nature. 2021. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03822-7

Naxerova K. Mutation fingerprints encode cellular histories. Nature. 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02269-0

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