Nueva función para una enzima utilizada en terapias de letalidad sintética contra el cáncer

Rubén Megía González, Genotipia

Un equipo de investigadores del Comprehensive Cancer Centre de la Universidad Médica de Viena, el AIRC Institute for Molecular Oncology y la Universidad de Viena ha descrito una nueva función de una enzima relacionada con la reparación del ADN. Esta molécula, POLΘ, es especialmente relevante para el desarrollo de terapias de letalidad sintética en células cancerosas con mutaciones en BRCA1.

BRCA1 es un gen supresor de tumores cuyas mutaciones se han relacionado con la aceleración descontrolada en el ciclo celular típica de diferentes tipos de cáncer. Las mutaciones en BRCA1, además, provocan una desestabilización en el material genético de las células que puede llegar a causar la muerte celular. Para evitar este desenlace, las células cancerosas se valen de otros mecanismos celulares para reparar el ADN desestabilizado, como la polimerasa POLΘ, que ha demostrado ser eficaz en la reparación de roturas de doble hebra.

En el nuevo estudio, publicado el pasado 29 de noviembre en la revista Cell Reports, el equipo de investigadores ha descrito una función adicional de POLΘ, la reparación de roturas de hebra única en el ADN. Este tipo de reparación podría explicar por qué la inhibición de POLΘ es especialmente eficaz en terapias de letalidad sintética para tumores con mutaciones en BRCA1.

Letalidad sintética: el “Talón de Aquiles” del cáncer

La reparación del ADN es una herramienta indispensable para el mantenimiento de las células sanas. Por este motivo, existen diferentes mecanismos de reparación cuyas funciones se superponen, de manera que si uno de ellos falla, la célula puede seguir reparando su ADN. En el caso de las células cancerosas, uno o varios de estos mecanismos de reparación pueden estar dañados, por lo que dependen completamente de aquellos que se encuentran operativos para garantizar su supervivencia y proliferación.

La dependencia de mecanismos de reparación en ciertos tipos de células cancerosas ha impulsado el desarrollo de nuevas terapias antitumorales, denominadas terapias de letalidad sintética. Este tipo de terapias promueve la eliminación de las células cancerosas y no tiene repercusión sobre el crecimiento y división de las células sanas.

Entre estas terapias de letalidad sintética se encuentra la inhibición de POLΘ, que consigue ralentizar el crecimiento en tumores con mutaciones en BRCA1. “Al inhibir POLΘ con medicamentos, desestabilizamos el material genético de las células cancerosas con mutaciones en BRCA1, lo que ralentiza la división celular y detiene el crecimiento”, explica la Dra. Anna Schrempf, autora del estudio e investigadora en el Comprehensive Cancer Centre de la Universidad Médica de Viena.

Una nueva función para POLΘ

Para definir mejor el modo de funcionamiento de POLΘ y el efecto de su inhibición en células cancerosas, el equipo de investigadores ha analizado diferentes aspectos bioquímicos de la molécula. El análisis reveló que, además de reparar roturas de doble hebra en las moléculas de ADN, POLΘ es capaz de reparar roturas de cadena simple. Esta doble función reparadora de POLΘ podría explicar por qué las terapias de letalidad sintética que inhiben esta molécula son eficaces en células cancerosas con mutaciones en BRCA1.

“Hemos demostrado una función no descrita anteriormente para POLΘ, que nos brinda una mejor comprensión de su mecanismo de reparación del ADN y el importante papel que desempeña en la replicación del ADN”, explica la Dra. Schrempf.

En el estudio, los autores también analizaron la acción de POLΘi, un inhibidor de POLΘ, en modelos celulares humanos con mutaciones en BRCA1. Los resultados demostraron que esta molécula se une a una región específica de POLΘ, inhibiendo su acción como polimerasa.

Los resultados de este nuevo trabajo ayudan a comprender mejor cómo actúan las terapias de letalidad sintética, como la inhibición de POLΘ o del gen PARP, en tumores con mutaciones en ciertos genes. Este tipo de terapias ya ha demostrado ser de interés terapéutico en diferentes estudios, aunque todavía no se han definido por completo los mecanismos moleculares que intervienen en ellas.

“Esto hace que sea aún más importante comprender el proceso de nuestros mecanismos de reparación de ADN en detalle e identificar posibles vías terapéuticas adicionales”, explica la Dra. Joanna Loizou, autora del estudio y profesora asociada en el Comprehensive Cancer Centre de la Universidad Médica de Viena.

Artículo original: Schrempf A, et al. POLθ processes ssDNA gaps and promotes replication fork progression in BRCA1-deficient cells. Cell Rep. 2022 Nov 29;41(9):111716. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111716

Fuente: Blocking DNA production in cancer therapy by targeting POLΘ. CeMM. https://cemm.at/news/n/blocking-dna-production-in-cancer-therapy-by-targeting-the-poltheta-enzyme

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