Nuevas claves moleculares de la mujer con insensibilidad al dolor
Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores de University College London han elaborado un mapa de los procesos moleculares que intervienen en la insensibilidad al dolor y resistencia a la depresión y ansiedad de una paciente extraordinaria. Los resultados, publicados en la revista Brain, abren nuevas vías para el desarrollo de tratamientos para el dolor o la cicatrización de heridas.

En 2019 el análisis del genoma de Jo Cameron, una mujer con insensibilidad al dolor, permitió identificar una alteración genética asociada a la supresión del dolor que abría nuevas oportunidades para el desarrollo de tratamientos para el dolor.

Tras cuatro años estudiando las causas genéticas de que Jo Cameron no experimente dolor, investigadores del University College London revelan algunos de los procesos biológicos implicados en esta y otras características como su capacidad para sanar heridas y la resistencia a la ansiedad o la depresión. Además, los investigadores han identificado una serie de rutas moleculares y genes con regulación alterada con potencial para desarrollar terapias para el dolor o favorecer la curación de heridas.

“El descubrimiento inicial de la causa genética del fenotipo único de Jo Cameron fue  extremadamente emocionante y un momento de revelación, pero estos hallazgos del momento son donde las cosas realmente comienzan a ponerse interesantes”, ha destacado James Cox, investigador en la University College London y uno de los directores del trabajo. “Al comprender de forma precisa lo que está sucediendo a nivel molecular, podemos comenzar a entender la biología involucrada y eso abre posibilidades para el descubrimiento de medicamentos que podrían tener impactos positivos de gran alcance para los pacientes en el futuro.”

El excepcional caso de Jo Cameron

Frente a los millones de personas que sufren dolor esporádico o crónico, la escocesa Jo Cameron no  siente dolor. Cuando no mostró señales de dolor ni ansiedad tras sus cirugías de mano y cadera, Jo fue dirigida a la consulta de genética. Allí, al investigar a otros miembros de la familia, se descubrió que su padre fallecido y su hijo también tenían cierta insensibilidad al dolor, aunque en menor grado, lo que indicaba un posible componente genético en este fenómeno

Tras secuenciar el ADN de la familia, los investigadores detectaron que Jo era portadora de una microdeleción de 8 kilobases cerca del extremo terminal del gen FAAH, además de una copia menos activa en ese gen.

FAAH codifica una enzima que descompone lípidos bioactivos como la anandamida, un neuromodulador que afecta la percepción del dolor, la ansiedad y la depresión a través de las vías de señalización de los cannabinoides. Este gen ya se había relacionado con la sensibilidad al dolor, sin embargo, los ensayos dirigidos a regular su actividad han sido inconcluyentes.

Lo interesante del caso de Jo era que la microdeleción identificada se encuentra en una región del genoma que se pensaba que no era funcional. Concretamente, se localiza en un pseudogén de FAAH conocido como FAAH-OUT. Este descubrimiento, apuntaba a que FAAH-OUT, que da lugar a un ARN funcional no codificante, podía regular FAAH y lo convertía en nueva diana de interés, aunque se desconocía todavía el mecanismo de acción.

De la mutación al mecanismo

En el nuevo estudio, los investigadores analizaron el papel de FAAH-OUT en la sensibilidad al dolor y otras características que presenta Jo, como su falta de ansiedad, ánimo positivo y capacidad de curar heridas.

En primer lugar, los investigadores comprobaron que cuando disminuye la expresión de FAAH-OUT, como ocurre en las células de Jo debido a la microdeleción, los niveles de actividad de la enzima FAAH también disminuyen. Esta reducción se debe a que normalmente FAAH-OUT regula la expresión de FAAH previniendo la metilación del promotor de FAAH. En ausencia de FAAH-OUT funcional, el promotor de FAAH es metilado, lo que deriva en una menor expresión del gen.

En segundo lugar, los investigadores utilizaron células derivadas de Jo para identificar qué genes y rutas moleculares se ven afectados por la mutación. Mediante esta aproximación, el equipo ha elaborado un primer mapa de las bases moleculares de los fenotipos observados en Jo. Por ejemplo, el equipo indica que la  microdeleción en FAAH-OUT y reducción de FAAH llevan a un aumento en los niveles de diversos endocanabinoides que inducen insensibilidad al dolor. A esto se suma la reducción del gen ACKR3, relacionado con el metabolismo de opioides.

Por otra parte , los investigadores relacionan el aumento de la molécula N-acyl taurina y cambios en las rutas mediadas por WNT con la aceleración en la curación de heridas. Y por último, los cambios en las rutas mediadas por WNT también derivan en un aumento de los niveles del factor BDNF que, según señalan los investigadores, pueden contribuir a proteger frente a la ansiedad o depresión.

Implicaciones terapéuticas

El caso de Jo Cameron muestra cómo algunos pacientes muy poco frecuentes o casos extraordinarios pueden llevar a descubrimientos con implicaciones para un gran número de personas.

El estudio ofrece un mapa de diferentes genes y rutas implicados en las características únicas de Jo Cameron a partir del cual podrían identificarse nuevas dianas terapéuticas. Por ejemplo, los investigadores plantean que la inhibición de la actividad de FAAH podría acelerar la curación de heridas de la piel y apuestan por el desarrollo de tratamientos para el dolor enfocados en la regulación de FAAH por parte de FAAH-OUT. Una ventaja de estos tratamientos sería que actuaría sobre la vía de señalización de los cannabinoides, estrategia en principio más segura que la de los actuales tratamientos opioides.

Dentro de las futuras vías de estudio, los investigadores señalan su intención de investigar qué poblaciones celulares son las que contribuyen al fenotipo de Jo y estimar de forma dinámica cómo FAAH-OUt regula la expresión de FAAH en estas células.

“El gen FAAH-OUT es solo una pequeña parte de un vasto continente que este estudio ha comenzado a mapear”, señala Andrei Okorokov, investigador en la University College London y codirector del estudio. “Además de las bases moleculares de la ausencia de dolor, estas exploraciones han identificado vías moleculares que afectan la cicatrización de heridas y el estado de ánimo, todo influenciado por la mutación en FAAH-OUT. Como científicos, es nuestro deber explorar, y creo que estos hallazgos tendrán importantes implicaciones en áreas de investigación como la cicatrización de heridas, la depresión y más.

Referencia: Hajar Mikaeili et al, Molecular basis of FAAH-OUT-associated human pain insensitivity. Brain. 2023. DOI: 10.1093/brain/awad098

Fuente: Study reveals unique molecular machinery of woman who can’t feel pain. https://www.ucl.ac.uk/news/2023/may/study-reveals-unique-molecular-machinery-woman-who-cant-feel-pain