Amparo Tolosa, Genética Médica News
Al nacer, Zoe Harting parecía una niña sana. Sin embargo, semanas más tarde, la pequeña empezó a mostrar una patente debilidad muscular y otros síntomas que hicieron sospechar a sus padres de la presencia de algún problema. Poco después, Zoe era diagnosticada con atrofia muscular espinal o AME tipo I, una enfermedad neuromuscular degenerativa con un pronóstico poco esperanzador. “Fue realmente, realmente duro,” señala su padre John. “Aquel neurólogo básicamente nos dijo que ella no viviría más allá de los dos años, y que lo único que podíamos hacer era abrazarla, quererla y dejarla morir.”
Antes de cumplir su primer año, Zoe se convirtió en el primer bebé en recibir un fármaco experimental contra la enfermedad, llamado nusinersen, como parte de un ensayo clínico en fase II. Los resultados del ensayo, en el que se trataron por primera vez niños con AME tipo 1 de muy corta edad con el nusinersen acaban de publicarse en la prestigiosa revista científica The Lancet, con perspectivas muy favorables para los pacientes.
La atrofia muscular espinal (AME) es una enfermedad hereditaria neurodegenerativa provocada por la presencia de mutaciones en el gen que codifica para la proteína SMN1. En las formas más agudas, prenatal y tipo I, la enfermedad es de inicio muy temprano y los pacientes suelen morir antes de los 2 años.
La mayoría de los casos de AME son causados por mutaciones en el gen SMN1 (Survival Motor Neuron I). El gen SMN2, localizado en la misma región cromosómica que SMN1, codifica para la misma proteína. Sin embargo SMN2 tiene un cambio que hace que la mayor parte de sus transcritos no contengan uno de los exones y la proteína resultante sea no funcional.
En la actualidad no existe una cura para la AME y únicamente se dispone de tratamiento para aliviar los síntomas o retrasar su progreso de la enfermedad. Sin embargo, durante los últimos años se han desarrollado diferentes aproximaciones terapéuticas, dirigidas hacia la protección de las neuronas motoras afectadas en la AME, o a aumentar la cantidad de proteína SMN. Este es el caso del fármaco nusinersen, un oligonucleótido antisentido que está diseñado para favorecer la producción de proteína SMN a partir del ARN mensajero de SMN2, en pacientes que tienen un gen SMN1 defectuoso y no pueden producirla de forma normal.
En el trabajo, los investigadores reclutaron 20 niños con AME tipo I, de edades comprendidas entre las tres semanas y los siete meses. En todos ellos la causa responsable de la enfermedad era la presencia de mutaciones en homocigosis (en ambas copias) en el gen SMN1. Con el objetivo de que el nusinersen llegara a las células diana, el equipo inyectó múltiples dosis del fármaco directamente al fluido espinal de los niños.
Tras casi tres años de tratamiento y seguimiento de los pacientes, los autores del trabajo concluyen que la administración del nusinersen muestra una prometedora eficacia clínica, con niveles adecuados de tolerancia y seguridad para los pacientes. Los pacientes tratados mostraron mejoras en la función y habilidades motoras, así como un incremento en la presencia de proteína SMN en los nervios afectados por la enfermedad.
En el caso de Zoe los primeros meses tras iniciar el tratamiento fueron difíciles debido a que la enfermedad ya la había debilitado mucho. No obstante, desde entonces, su estado de salud ha mejorado considerablemente: ha ganado fuerza, ha empezado a hablar y ha ganado control sobre su cabeza. Con cuatro años, Zoe va a la escuela en su silla de ruedas y sigue ganando habilidad motora.
De momento, el nusinersen no es una cura definitiva para la enfermedad y los niños tratados siguen necesitando cuidados específicos para asegurar su desarrollo. No obstante, la mejora de los síntomas es patente. Además, los progresos observados tras la administración del fármaco parecen ser especialmente positivos en el caso de los niños tratados poco después del diagnóstico, antes de que los síntomas como la debilidad muscular y problemas motores empiecen a manifestarse, como ocurrió con la pequeña Zoe. “Si podemos identificar a los niños temprano, antes de que sean sintomáticos podemos ser optimistas de que el fármaco los cure de forma efectiva,” señala Day, director de la Clínica de Enfermedades Neuromusculares en el Lucile Packard Children’s Hospital Stanford, y uno de los autores del trabajo. El investigador señala que su objetivo es conseguir que ninguna familia pierda valioso tiempo tras el diagnóstico. “Es crítico,” concluye.
En la actualidad el nusinersen está en proceso de aprobación por las agencias reguladoras de EE.UU y Europa. Además del ensayo clínico realizado en bebés, en el que participó Zoe, otro ensayo en fase 3 ha evaluado la efectividad del nusinersen en pacientes con AME tipo 1. En este caso, los resultados fueron tan positivos en el grupo tratado respecto al grupo control que el ensayo se detuvo y ha sido reconvertido en un estudio abierto en el que todos los pacientes pueden recibir el fármaco.
“Con nusinersen, estos niños no solo viven más sino que viven mejor,” manifiesta Richard S. Finkel, director del estudio y jefe de Neurología en el Nemours Children’s Hospital de Orlando. “La EMA ya no es una sentencia de muerte para los niños. Este tratamiento no es una cura, pero es más de lo que hemos sido capaces de ofrecer a estas familias hasta ahora.”
El equipo de Finkel continúa evaluando el fármaco a través de diferentes ensayos clínicos. Uno de ellos es NURTURE, un ensayo en fase dos con niños presintomáticos de menos de seis semanas de edad en el momento de inicio del tratamiento, destinado a determinar si el la utilización del nusinersen antes de que aparezcan los síntomas previene o retrasa la enfermedad. Además, el Nemours Children’s Hospital mantiene un programa financiado por la empresa responsable del nusinersen, para proporcionar el fármaco a los pacientes con EMA tipo I hasta que el fármaco sea aprobado y pueda ser comercializado.
“Este es un nuevo día, una nueva era en la que enfermedades raras como la EMA podrían ser curadas a lo largo de nuestra vida,” señala Amanda Camp, madre de Asher, niño de tres años, afectado por AME tipo I que también participó en el ensayo. “Gracias al increíble apoyo a la investigación, concienciación y participación de los pacientes podemos imaginar un día en el que los padres no sean enviados a casa el día del diagnóstico con una sentencia de muerte, sino que sean enviados a casa con esperanza para el futuro. “
Referencia: Finkel RS, et al. Treatment of infantile-onset spinal muscular atrophy with nusinersen: a phase 2, open-label, dose-escalation study. The Lancet. 2016. Doi: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(16)31408-8
Fuentes:
Stanford patient is first infant to receive lifesaving drug for neurodegenerative disease. http://med.stanford.edu/news/all-news/2016/12/stanford-patient-is-first-infant-to-receive-lifesaving-drug.html
Study finds new treatment for spinal muscular atrophy safe for infants. https://www.eurekalert.org/pub_releases/2016-12/trg-sfn120516.php