Amparo Tolosa, Genotipia
Investigadores del Vall d´Hebrón Instituto de Oncología han desarrollado el primer inhibidor del oncogén MYC que muestra actividad antitumoral en un ensayo clínico, abriendo nuevas oportunidades para tratar tumores sólidos
La desregulación del oncogén MYC es una característica común en muchos tipos de cáncer. Su participación en múltiples procesos celulares como la proliferación celular, el metabolismo, el crecimiento celular y la regulación inmune, llevan a que MYC tenga un papel central en el desarrollo y mantenimiento de varios tipos de cáncer, lo que lo convierte en una diana de gran interés para el desarrollo de terapias. Sin embargo, hasta ahora ha sido considerado como un objetivo terapéutico difícil, debido a la propia naturaleza de la proteína y a otras limitaciones técnicas.
Los resultados de un reciente ensayo clínico del Vall d´Hebrón Instituto de Oncología (VHIO) y la empresa Peptomyc apuntan a que el carácter “no drogable” de MYC podría haber llegado a su fin. Omomyc (OMO-103), un inhibidor de MYC, fruto de más de dos décadas de investigación del equipo de Laura Soucek, jefa del Grupo de Modelización de Terapias Antitumorales del VHIO y cofundadora de la spin-off Peptomyc, muestra un perfil de seguridad prometedor y actividad antitumoral en el primer ensayo clínico con pacientes. Además, los investigadores han identificado dos posibles marcadores para evaluar la efectividad del fármaco. Los resultados se han publicado en la revista Nature Medicine.
Un inhibidor que secuestra a MYC
OMO-103 es una miniproteína terapéutica desarrollada por el VHIO y la empresa spin-off Peptomyc que tiene la capacidad para unirse de forma específica a MYC y “secuestrarla” de sus funciones. Esta miniproteína, que se administra por vía intravenosa, deriva de Omomyc, un mutante dominante negativo estudiado ampliamente en el laboratorio de Laura Soucek, fundadora de Peptomyc.
Inicialmente se pensaba que solo el gen tenía aplicaciones. No obstante, el equipo de Soucek ha demostrado que el péptido puede entrar de forma eficaz en las células y llegar al núcleo, donde se une directamente a MYC. Esta interacción previene la unión de MYC al ADN, lo que afecta a la expresión de los genes relacionados con el crecimiento del cáncer que regula MYC.
Eficacia en diversos tipos de tumor
Tras obtener resultados positivos en modelos preclínicos de ratón, los investigadores iniciaron un ensayo en fase I dirigido a evaluar la seguridad, la farmacocinética y la actividad antitumoral en pacientes con tumores sólidos de estadío metastásico avanzados.
Dirigido por Elena Garralda, directora de la Unidad de Investigación de Terapia Molecular del Cáncer – CaixaResearch del VHIO, en colaboración con otras unidades de ensayos clínicos, el ensayo incluyó a 22 pacientes que habían recibido diversas líneas de tratamiento previamente.
A lo largo del estudio OMO-103 demostró un buen perfil de seguridad, con efectos secundarios leves. Además, se observaron beneficios clínicos, como estabilización de la enfermedad y detención del crecimiento tumoral en varios pacientes, incluso a dosis bajas. “En 8 de los 12 pacientes a los que se les realizó un TAC después de 9 semanas de tratamiento observamos una estabilización de la enfermedad en la que se había detenido el crecimiento del tumor”, ha señalado Emiliano Calvo, oncólogo médico en START-HM CIOCC y uno de los autores del trabajo.
En algunos pacientes, los resultados fueron especialmente significativos. Por ejemplo, Elena Garralda, oncóloga médica, directora de la UITM-CaixaResearch del VHIO, destaca el caso de un paciente con cáncer de páncreas que experimentó una reducción del 49% del volumen tumoral total.
Biomarcadores para predecir respuesta a OMO-103
En paralelo a la evaluación de la seguridad y efectividad de OMO-103 en pacientes, los investigadores confirmaron el efecto funcional sobre su diana, MYC, e identificaron posibles biomarcadores relacionados. “Al tratarse de la primera vez que se utiliza este fármaco en humanos, uno de nuestros objetivos era demostrar que efectivamente tiene un efecto sobre su diana MYC así como identificar posibles biomarcadores” ha indicado Laura Soucek.
La inhibición de MYC no cambia sus niveles pero sí afecta a su actividad como regulador de la expresión génica. Para confirmar esta respuesta molecular en los pacientes el equipo analizó en detalle la expresión génica de biopsias tomadas antes y después del tratamiento y detectó la acción inhibidora de OMO-103 a través del cambio de expresión observado. Estos resultados se vieron confirmados al analizar los perfiles de proteínas y observar un notable descenso en los niveles de proteínas diana de MYC en las muestras tomadas tras el tratamiento.
Por último, los investigadores identificaron algunos biomarcadores en muestras de sangre que pueden predecir la respuesta al tratamiento o infomar sobre su efectividad y progresión o no de la enfermedad. Estas firmas están siendo evaluadas en un nuevo estudio clínico con OMO-103, en combinación con la quimioterapia estándar.
Posibilidad de combinar OMO-103 con otros tratamientos
Los resultados del trabajo apuntan a OMO-103 como un fármaco con gran potencial para el tratamiento de pacientes con tumores sólidos no tratables hasta el momento, o tumores donde la enfermedad ha progresado tras la terapia estándar (por ejemplo, en tumores de pulmón con mutación en KRAS, tras un regimen de quimioterapia e inmunoterapia).
Los investigadores plantean también que combinar la inhibición de MYC con otros tratamientos (quimioterapia, terapias dirigidas o inmunoterapia) “podría aumentar su eficacia tanto en contextos donde MYC no se sobreexpresa como cuando se amplía o se sobreexpresa”.
En la actualidad, los resultados positivos del primer ensayo han propiciado un segundo ensayo clínico, que evaluará la efectividad de OMO-103 en combinación con el tratamiento estándar en pacientes con cáncer de páncreas metastásico.
“Nuestro objetivo es seguir investigando la actividad antitumoral de MYC y ser capaces de buscar combinaciones con otros fármacos ya aprobados que nos permitan crear sinergias para ser más eficaces contra diversos tipos de cáncer” ha destacado Laura Soucek.
Artículo científico: Garralda, E., Beaulieu, ME., Moreno, V. et al. MYC targeting by OMO-103 in solid tumors: a phase 1 trial. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-02805-1
Fuentes: Un fármaco dirigido contra la proteína MYC demuestra seguridad y actividad antitumoral en su primer ensayo fase I en humanos. https://vhio.net/es/2024/02/06/un-farmaco-dirigido-contra-la-proteina-myc-demuestra-seguridad-y-actividad-antitumoral-en-su-primer-ensayo-fase-i-en-humanos/
Ensayo clínico: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04808362
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