Cuando tener telómeros largos aumenta el riesgo a tener cáncer
Amparo Tolosa, Genotipia

Mutaciones en el gen POT1 que predisponen a tener telómeros más largos aumentan el riesgo a tener cáncer, según indica un estudio de la Universidad Johns Hopkins publicado en el New England Journal of Medicine. 

El acortamiento de los telómeros es una de las marcas moleculares características del envejecimiento. Estas estructuras terminales de los cromosomas mantienen la integridad del genoma y previenen la fusión de unos cromosomas con otros. Sin embargo, con cada división celular su longitud va reduciéndose debido a que la maquinaria de replicación no puede copiar el extremo de los cromosomas. Cuando el acortamiento alcanza un límite crítico, los telómeros pierden su función y pueden producirse daños en el ADN que desencadenen la muerte de la célula, su senescencia o la pérdida del control del ciclo celular.

Las personas con telómeros cortos presentan un mayor riesgo a enfermedades relacionadas con el envejecimiento. No obstante, tener los telómeros más largos de lo normal también puede resultar perjudicial para la salud. Un reciente estudio de la Universidad de Johns Hopkins, publicado en The New England Journal of Medicine muestra que ciertas mutaciones en el gen POT1, asociadas a una mayor longitud de los telómeros, aumentan el riesgo a sufrir una condición sanguínea que puede derivar en el desarrollo de cáncer.

“Nuestros resultados desafían la idea de que los telómeros largos protegen frente al cáncer”, ha indicado Mary Armanios, profesora de oncología en el Centro Kimmel de Cáncer de la Universidad Johns Hopkins. “En lugar proteger frente al envejecimiento los telómeros largos permitieron la presencia de células con mutaciones que emergieron con el envejecimiento para ser más resistentes”.

POT1, una proteína esencial para los telómeros

POT1 (protection of telomeres 1) codifica para una proteína telomérica que forma parte del complejo protector de los telómeros. Además, participa en la regulación de la longitud de los telómeros a través de su interacción (junto a la de otros elementos de los telómeros) con la enzima telomerasa, responsable de alargar los telómeros.

Hasta el momento se conocía que mutaciones somáticas en POT1 (mutaciones no heredadas) podían rescatar los efectos del acortamiento telomérico en las células madre hematopoyéticas de personas con síndrome de telómeros cortos. Sin embargo se desconocía el efecto de las mutaciones germinales, presentes a lo largo de toda la vida de una persona.

Alteraciones en POT1 retrasan el acortamiento de los telómeros

Los investigadores de la Universidad Johns Hopkins analizaron las características clínicas y moleculares relacionadas con el envejecimiento y el cáncer en 17 personas portadoras de mutaciones germinales en POT1, pertenecientes a 5 familias diferentes, así como en 21 familiares no portadores de la mutación. Además, posteriormente incluyeron 6 portadores más, de tres familias adicionales, para validar los resultados.

Los resultados indican que los portadores de mutaciones en POT1 tienen telómeros largos. En aquellos en los que pudo evaluarse la longitud de los telómeros estos eran un 90% más largos que en la población general. Además, a diferencia de los no portadores, que sufrieron un acortamiento normal de los telómeros durante los dos años en los que transcurrió el estudio, los portadores de mutaciones mantuvieron la longitud de sus telómeros.

Otra de las características observadas en la mayor parte de los portadores de mutaciones en POT1 es la presencia de hematopoyesis clonal. Este fenómeno, por el que una célula madre de la sangre comienza a producir células con la misma mutación genética, puede provocar cáncer hematológico y aumenta el riesgo de sufrir problemas cardiovasculares. Además, en 12 de los 17 portadores los investigadores detectaron diferentes crecimientos celulares benignos o malignos, como el linfoma o melanoma. Cuatro de los portadores murieron durante el estudio como consecuencia de linfoma, cáncer de colon, leucemia y un tumor cerebral.

Por último, en seis de los portadores de las mutaciones en POT1, los investigadores encontraron un retraso en la aparición de las canas, lo que se considera un signo de mantenimiento de la juventud y podría reflejar una mayor longevidad de las células que producen la melanina.

La alteración de POT1 compromete el mantenimiento de la longitud de los telómeros

Los investigadores estiman que las mutaciones en POT1 retrasan el acortamiento de los telómeros o contribuyen a su alargamiento, aunque el mecanismo de acción exacto no está claro todavía. Una posibilidad es la conexión entre POT1 y la telomerasa.

En cuanto a la relación con el desarrollo de cáncer, el equipo propone un modelo en el que la falta de actividad de POT1 deriva en telómeros más largos y esta situación (que evita la entrada en senescencia y permite que las células sigan dividiéndose) favorece la expansión de clones CHIP. La permanencia de las células facilita que se acumulen mutaciones somáticas y aumenta la predisposición al cáncer hematológico y otros tipos de cáncer. Cuando POT1 funciona, las células realizan un mantenimiento adecuado de los telómeros, que se van acortando con las divisiones y al alcanzar una reducción crítica entran en el ciclo de muerte programada.

Implicaciones para la predicción del riesgo a desarrollar leucemia 

Los resultados del trabajo conectan la hematopoyesis clonal con el mantenimiento y longitud de los telómeros y confirman los de estudios previos que ya habían señalado a la limitación de la longitud de los telómeros como un mecanismo de defensa contra el cáncer.

Teniendo en cuenta la relación entre telómeros, hematopoyesis clonal y un mayor riesgo a desarrollar cáncer, uno de los siguientes pasos del equipo de investigadores será combinar una prueba de longitud de telómeros con la estimación de hematopoyesis clonal y tasa de mutación de los clones de células de la sangre, para evaluar el estado de salud de la sangre y el riesgo a desarrollar leucemia.

Además, una cuestión por investigar, que plantea George Vassiliou en un editorial que acompaña al trabajo, será si la inhibición de la telomerasa puede prevenir el desarrollo de hematopoyesis clonal y reducir así el riesgo a que ciertos clones de células puedan derivar en cáncer hematológico.

Artículo científico: DeBoy EA, et al. Familial Clonal Hematopoiesis in a Long Telomere Syndrome. NEJM. 2023. DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2300503

Fuentes:

Long Telomeres, the Endcaps on DNA, Not the Fountain of Youth Once Thought — Scientists May Now Know Why. https://www.hopkinsmedicine.org/news/newsroom/news-releases/long-telomeres-the-endcaps-on-dna-not-the-fountain-of-youth-once-thought–scientists-may-now-know-why

Vassiliou G. Telomere Length and Clonal Hematopoiesis. NEJM. 2023. DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMe2303022

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