Amparo Tolosa, Genética Médica News

Cuando se toma una biopsia de un tumor, además de las células del cáncer, la muestra extraída contiene otros componentes: nutrientes, moléculas de señalización, células inmunes, células normales, etc. Todos ellos contribuyen a crear un microambiente alrededor de las células cancerosas que interviene en aspectos como el crecimiento tumoral, la progresión de la enfermedad o su respuesta a los tratamientos.

Un reciente estudio indica que la proporción de células tumorales en una muestra de tejido puede afectar a los resultados de los análisis genéticos, interfiriendo con las terapias diseñadas basados en ellos.

Aunque los protocolos del proyecto internacional del Atlas del Genoma del Cancer (TCGA, en sus siglas en inglés) indican que una pureza tumoral del 60% es suficiente para detectar la señal genética de un tumor respecto a las células normales de la muestra, hasta el momento no se había evaluado la influencia de la proporción de células tumorales sobre los análisis genómicos, y cómo puede afectar a la interpretación de los datos o repercutir en el paciente.

En el trabajo, los investigadores determinaron la pureza tumoral de más de 9.000 muestras de tejido canceroso y 1.900 de tejido normal adyacente. Concretamente, para los 21 tipos de cáncer evaluados, el equipo utilizó cuatro métodos de estimación de la pureza, basados en el número de copias de fragmentos de ADN, la expresión génica, la metilación de ADN y la tinción inmunohistoquímica. La información de todos ellos se encontraba disponible en el repositorio del TCGA. “La pureza de un tumor es un gran problema cuando se trabaja con tejido fresco de pacientes reales y no con líneas celulares, y no ha habido un análisis sistemático de este asunto,” indica Dvir Aran, primer autor del trabajo.

A continuación, el equipo estimó si la pureza tumoral influye en la carga mutacional identificada en la muestra, encontrando que las muestras en las que predominan las células tumorales tienen una carga mutacional menor. Puesto que la presencia de un microambiente inflamatorio, en el que las células inmunes se han infiltrado más en el tejido, aumenta la tasa de mutación, los investigadores indican que es posible que los resultados obtenidos reflejen no tanto la relación de la carga mutacional con la pureza como la correlación negativa entre pureza y el ambiente inflamatorio. Este resultado apoya la existencia de efectos directos derivados de la pureza tumoral de un cáncer.

“La carga mutacional es una medida útil, porque identifica genes y rutas que podrían llevar a los tumores a responder a los fármacos diana convencionales,” indica Marina Sirota, una de las autoras del trabajo. “Pero si es una mayor infiltración de células inmunes en el tumor lo que lo hace más sensible a inmunoterapia, deberíamos tratar de medir eso directamente también.” “En el caso de la inmunoterapia, es un tratamiento caro que puede tener efectos secundarios, por lo que es importante saber qué pacientes tienen mayor probabilidad de beneficiarse. Si prestamos más atención a las células inmunes que están realmente en los tumores podríamos tener más éxito,” comenta Aran.

El equipo de investigadores encontró evidencias de dos mecanismos posibles para dar lugar a las diferencias de pureza tumoral entre las muestras observadas. Por una parte, la proporción de células tumorales se mantenía aproximadamente constante en las diferentes muestras de un mismo tumor de un mismo paciente, y entre algunos tipos de cáncer, lo que apunta a que la proporción de células tumorales en un cáncer es una característica propia del tumor. Por otra parte, la ausencia de relación entre la pureza y las características de los pacientes indica que parte de las diferencias de pureza no son una característica intrínseca del tumor, sino más bien se deben a cuestiones metodológicas como la pericia del cirujano que toma la muestra o la dificultad a tomarla de forma aislada.

Para estudiar la influencia de la pureza tumoral en los análisis genómicos habituales, el equipo evaluó el efecto en tres métodos bioinformáticos comunes: análisis de correlación génica (estudiar los genes que se expresan juntos de forma frecuente en un tumor), agrupación de los tumores en subtipos moleculares y análisis diferencial, que compara la expresión génica de un tumor con la correspondiente al tejido sano. Los investigadores indican que en los tres casos el análisis de los datos genómicos sin tener en cuenta la pureza del tumor puede llevar a errores. Por ejemplo, los análisis de expresión en carcinoma de vejiga muestran que los niveles de expresión de CSF1R , JAK23 y otros genes clave para el cáncer, están correlacionados unos con otros. Sin embargo, esta correlación parece deberse a que la elevada expresión de los genes correlaciona con la pureza tumoral, y no a una relación entre ellos. Así, el equipo sugiere que en el futuro los análisis bioinformáticos con datos genómicos globales deberían ajustarse según la pureza tumoral.

“El cáncer no es simplemente una gran masa,” manifiesta Atul Butte, director del Instituto de Ciencias Computacionales de la Salud, en la Universidad de Florida e investigadore senior del trabajo. “Sin embargo, los tumores están formados por un microambiente complejo que contiene un número de tipos celulares – normal y canceroso- que actúan uno sobre el otro. “ El investigador añade que para avanzar en la comprensión sobre el cáncer y desarrollar nuevos tratamientos será necesario entender cómo se forman los tumores y tenerlo en cuenta a la hora de llevar a cabo los análisis genómicos.

Referencia: Aran D, et al. Systematic pan-cancer analysis of tumour purity. Nat Comm. 2015. Doi: 10.1038/ncomms9971

Fuente: ‘Purity’ Of Tumor Samples May Significantly Bias Genomic Analyses. https://www.ucsf.edu/news/2015/12/339636/purity-tumor-samples-may-significantly-bias-genomic-analyses