Medicina de precisión en quimioterapia para el cáncer colorrectal metastásico

Amparo Tolosa, Genotipia

Mutaciones en el gen KRAS tienen valor pronóstico para una quimioterapia en cáncer colorrectal metastásico indica un reciente estudio dirigido por investigadores del Instituto del Cáncer de los Países Bajos y el Instituto de Investigación del Cáncer de Reino Unido. Los resultados del trabajo, publicado en Nature Medicine, ofrecen un mecanismo para mejorar la selección de los pacientes que podrían beneficiarse de la quimioterapia.

El cáncer colorrectal, tumor más frecuentemente diagnosticado, es una de las principales causas de muerte en todo el mundo. En los últimos años, el pronóstico de la enfermedad ha mejorado, debido a un mejor conocimiento molecular y clínico, la mejora en los métodos de cribado y la utilización de biomarcadores para seleccionar de forma más precisa y efectiva los tratamientos para cada paciente.

El fármaco trifluridina-tipiracilo es una opción de tratamiento quimioterapéutico para pacientes con cáncer colorrectal metastásico (que se ha propagado a otras partes del cuerpo) que ya han sido tratados con otros agentes quimioterapéuticos o no pueden recibirlos.

Los ensayos clínicos con trifluridina-tipiracilo indican que, si bien ofrece una respuesta duradera y positiva en algunos pacientes, en otros casos apenas proporciona un beneficio clínico. En este escenario disponer de biomarcadores que permitan predecir qué pacientes pueden beneficiarse del fármaco evitaría el tratamiento, que puede ocasionar efectos secundarios graves, a aquellos que no van a beneficiarse.

El nuevo estudio dirigido por Emile Voest, director médico en el Instituto del Cáncer de los Países Bajos y Nicola Valeri, catedrático de oncología gastrointestinal en el Imperial College London y el Instituto de Investigación del Cáncer de Reino Unido, proporciona un biomarcador con el que seleccionar a los pacientes con mayor probabilidad de obtener un beneficio del tratamiento con trifluridina-tipiracilo. Los investigadores han encontrado que mutaciones específicas en el gen KRAS predicen el beneficio de mayor tiempo de supervivencia general de los pacientes.

Mutaciones del gen KRAS, frecuentes en cáncer

El gen KRAS es un conocido habitual en el estudio de las bases genéticas del cáncer. Este gen, que codifica para una proteína reguladora del crecimiento y la división celular está mutado frecuentemente en las células tumorales, donde da lugar a una proteína hiperactiva que mantiene activas las rutas en las que participa y promueve el crecimiento incontrolado de las células.

En el cáncer colorrectal, KRAS está alterado en alrededor del 40% de los tumores. La mayor parte de las mutaciones en este gen ocurren en posiciones correspondientes a los codones 12 (la más frecuente) y 13.

Respuesta diferente al tratamiento con trifluridina-tipiracilo según la alteración genética de KRAS

Partiendo de una búsqueda inicial en datos reales de pacientes y observando la respuesta al trifluridina-tipiracilo en diferentes cohortes de pacientes el equipo ha encontrado que los pacientes con mutaciones en el codón 12 del gen no experimentan beneficio clínico al ser tratados con trifluridina-tipiracilo. El resto de pacientes, incluyendo a aquellos portadores de mutaciones en el codón 13 sí experimentan beneficio.

Los resultados del trabajo ofrecen un mecanismo para identificar qué pacientes pueden beneficiarse de la terapia con trifluridina-tipiracilo. Además, puesto que el estado mutacional de KRAS ya se analiza de forma rutinaria en los pacientes con cáncer colorrectal para guiar otros tratamientos, la implementación de una selección basada en el gen para tomar decisiones sobre trifluridina-tipiracilo sería sencilla.

“Tratar el cáncer no es solo permitir que la gente viva durante más tiempo sino también proporcionar la mejor calidad de vida posible”, destaca Kristian Helin, director ejecutivo del Instituto de Investigación del cáncer en Londres. “Aunque la quimioterapia puede ser efectiva para muchos pacientes también puede tener efectos secundarios debilitantes, por lo que es importante tener tanta información como sea posible sobre la probabilidad de un fármaco de funcionar”. El investigador resalta también que los resultados muestran que las pruebas genómicas no solo pueden utilizarse para guíar el tratamiento con terapias avanzadas sino también en quimioterapias más duras.

Mutaciones diferentes, entidades clínicas distintas

Otro resultado destacado del trabajo es el hallazgo de que los tumores con mutaciones en exón 12 y exón 13 representan entidades clínicas diferentes, algo que ya sugerían estudios previos. Los investigadores señalan que este resultado muestra la inconveniencia que puede ser considerar de forma conjunta diferentes mutaciones en KRAS. En este escenario consideran que los tumores con mutaciones en el codón 12 se caracterizan por un mejor pronóstico pero no muestran beneficio clínico relevante tras el tratamiento con trifluridina-tipiracilo y aquellos con mutaciones en el codón 13 se comportan de forma más agresiva al ser tratados con placebo pero se pueden manejar mejor con trifluridina-tipiracilo.

Artículo científico: Joris van de Haar et al, Codon-specific KRAS mutations predict survival benefit of trifluridine/tipiracil in metastatic colorectal cancer, Nature Medicine (2023). DOI: 10.1038/s41591-023-02240-8

Fuente: Genetic test could guide use of cancer chemotherapy. https://www.imperial.ac.uk/news/243473/genetic-test-could-guide-cancer-chemotherapy/

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