Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores del Instituto Whitehead de Investigación Médica, el Instituto Médico Howard Hughes y el Instituto de Tecnología de Massachusetts han identificado un nuevo mecanismo implicado en la regulación de los niveles de los microARNs en las células. De forma similar a cómo regulan los microARNs la expresión génica a través de su unión a los ARNs mensajeros, la unión a ciertos ARNs no codificantes puede inducir la degradación de algunos microARNs de corta duración.

Los microARNs son moléculas pequeñas de ARN que intervienen en diferentes  procesos celulares a través de la regulación de la expresión génica. Se unen por complementariedad a determinadas posiciones de sus ARNs mensajeros diana  y facilitan su degradación.

Para tratarse de moléculas de ARN, los microARNs muestran una persistencia elevada en las células. Por ejemplo, frente a los ARNs mensajeros que suelen degradarse en cuestión de horas, la mayor parte de microARNs permanecen más de un día y llegan a alcanzar la semana en algunos casos.  Esta mayor estabilidad se debe a que los microARNs se encuentran protegidos del ambiente hostil de la célula gracias a su unión a la proteína Argonauta, junto a la que ejercen su función reguladora.

Regulando a los reguladores de la expresión génica

Como todos los reguladores los microARNs también deben ser regulados. Se ha propuesto que la degradación de microARN dirigida por diana, o TDMD, en sus siglas en inglés, es uno de los mecanismos celulares que actúan para controlar la cantidad de microARNs presentes en un momento concreto. Este mecanismo consiste en la unión del microARN a posiciones específicas de un ARN mensajero  que inducen la destrucción prematura del microARN.

En algunos casos de TDMD la degradación del microARN se produce debido a que su unión al otro ARN deja expuesto uno de sus extremos, donde se pueden añadir o eliminar nucleósidos y lo separa de Argonauta, perdiendo su protección. Sin embargo, este mecanismo no puede ser el único, ya que la eliminación de los enzimas que actúan sobre los extremos de los microARNs en algunos casos no influye en la degradación. Esta situación ocurre, por ejemplo, en el microARN miR-7, cuya interacción con un ARN no codificante llamado CYRANO induce su degradación.

El nuevo estudio ha encontrado que la proteína ZSWIM8, que forma parte de una ubiquitina ligasa es necesaria para la degradación de miR-7 mediada por CYRANO. El mecanismo que han resuelto los investigadores es el siguiente: cuando CYRANO y miR-7 (unida a su correspondiente proteína Argonauta)  interaccionan, CYRANO recluta a ZSWIM8, que etiqueta a Argonauta como proteína que debe ser degradada.  Sin la protección de Argonauta, mir-7 queda expuesta a las enzimas que puedan degradar el microARN, que lo destruyen. ´

Un mecanismo que ocurre en diferentes tipos celulares y distintas especies

El equipo ha encontrado que la deficiencia en ZSWIM8 produce la acumulación de 32 microARNs en diversos tipos celulares, lo que plantea que el mecanismo identificado actúa de forma amplia.

Los investigadores plantean que el nuevo mecanismo identificado regula los microARNs de corta duración, ya que en la mayoría de contextos y para la mayoría de microARNs la pérdida de ZSWIM8 no tiene una gran influencia.  Los microARNs que tienen una larga permanencia podrían ser regulados mediante otro mecanismo.

Los investigadores plantean que este sistema podría contribuir a la variedad de niveles de microARNs presentes en cada tipo celular: “diferentes transcritos que activan TDMD para diferentes microARNs podrían ser expresados en diferentes tipos celulares, perfilando la acumulación de microARNs específicos en tipos celulares específicos o en respuesta a estímulos específicos, creando un paisaje dinámico más complejo y dinámico de lo que se obtendría a través de la producción diferencial de microARNs”.

Además, el equipo también ha observado que el  nuevo mecanismo de regulación de microARNs está presente en diferentes especies, lo que apunta a que es un proceso conservado muy antiguo.

En resumen, el estudio ha identificado un mecanismo que permite controlar  la cantidad de los microARNs de corta duración en la célula. “Mucha gente sabe que los microARNs reprimen los ARNs mensajeros, eso es de libro”, señala Charlie Shi, investigador en el Instituto Whitehead de Investigación Biomédica y primer autor del trabajo. “Pero en algunos casos esta lógica da la vuelta y creo que esta idea de que a veces se giran las tornas es realmente interesante y extraña”.  Dada la importancia de estas pequeñas moléculas en la regulación de la expresión génica, conocer cómo se ajustan sus niveles contribuye a mejorar el conocimiento de cómo funcionan las células.

Referencia: Shi CY, et al. The ZSWIM8 ubiquitin ligase mediates target-directed microRNA degradation. Science. 2020. DOI: https://science.sciencemag.org/content/early/2020/11/11/science.abc9359

Fuente: Regulating the regulators. https://news.mit.edu/2020/regulating-regulators-micrornas-1124

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