Amparo Tolosa, Genotipia
La terapia génica representa una de las mejoras estrategias de la medicina para tratar múltiples enfermedades que carecen en la actualidad de tratamiento efectivo. La idea básica de la terapia génica es introducir en las células del paciente las instrucciones genéticas destinadas a reponer un producto génico defectuoso o ausente o a corregir un error en el genoma que causa la enfermedad. Si bien la teoría es simple, alcanzar el desarrollo tecnológico para introducir las instrucciones genéticas en las células y controlar de forma precisa su expresión ha llevado varias décadas y todavía sigue en proceso de optimización
En esta línea, el equipo de investigadores del Instituto Scripps dirigido por Michael Farzan, ha desarrollado y optimizado un mecanismo que permite controlar la expresión de los genes en una terapia génica. Esta estrategia podría proporcionar mayor seguridad a la terapia génica además de mejorar su efectividad a largo plazo.
Los investigadores han utilizado una construcción genética que contiene el gen terapéutico e incluye un interruptor molecular para controlar su expresión, es decir, para regular cuanta proteína terapéutica produce. El interruptor genético consiste en la secuencia de ADN correspondiente a una ribozima, un fragmento de ARN con capacidad catalítica que induce cortes en su propia estructura.
Cuando el interruptor está intacto o “apagado”, el ARN que lo contiene –y contiene también el ARN mensajero del gen terapéutico –es fragmentado antes de poder producir la proteína de interés. El control de la expresión del gen terapéutico o de interés viene determinado por la utilización de moléculas pequeñas que bloquean en sitio de corte del ARN catalítico e impiden la fragmentación del ARN. Estas moléculas que “encienden el interruptor”, denominadas morfolinos, son específicas frente al ARN correspondiente al interruptor molecular y ofrecen una ventaja importante: su utilización ya ha sido considerada segura en otras situaciones.
Para probar la efectividad del sistema, los investigadores realizaron una prueba de concepto en ratones con una terapia génica para un tipo de anemia relacionada con la enfermedad renal crónica. El tratamiento habitual para esta anemia, causada por la deficiencia de proteína eritropoyetina (EPO) es la administración de proteína EPO recombinante a los pacientes, lo que conlleva un aumento en el riesgo de complicaciones cardiovasculares. En este contexto, disponer de opciones terapéuticas alternativas podría mejorar la calidad de vida de los pacientes.
Los investigadores inyectaron las instrucciones genéticas correspondientes al gen que codifica para la eritropoyetina, incluyendo la secuencia correspondiente a una ribozima seleccionada, en el músculo de ratones vivos. Este tratamiento por sí mismo suprimía la expresión de proteína EPO a niveles muy bajos.
El siguiente paso del equipo fue administrar morfolinos al tejido tratado con la terapia génica para determinar si podían controlar la expresión del gen terapéutico. Tras inyectar los morfolinos, el equipo observó un incremento significativo de la expresión de EPO, expresión que se mantenía de forma constante durante un tiempo prolongado durante más de una semana. Esta expresión mantenida conseguía aumentar en gran medida de la vida media de la proteína EPO biodisponible, respecto a la de la proteína EPO cuando es administrada de forma directa.
“Creo que nuestra aproximación ofrece la única forma práctica en la actualidad para regular la dosis de una terapia génica en un animal o un humano”, ha destacado Farzan. “La simplicidad de la técnica y el hecho de que los morfolinos han sido aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. podría permitir que el nuevo sistema de activación de transgenes sea utilizado en una amplia variedad de terapias génicas”.
Los resultados del trabajo proporcionan un mecanismo para regular la expresión de genes terapéuticos en el contexto de la terapia génica. Esta estrategia podría ser de utilidad en múltiples contextos, como por ejemplo, cuando el objetivo es obtener una elevada expresión de los genes terapéuticos. La secuencia del elemento regulador o interruptor optimizado por los investigadores es de apenas 63 pares de bases por lo que su inclusión en las instrucciones genéticas de la terapia génica no es un problema. Además, el sistema desarrollado por los investigadores permite la expresión sostenida de proteínas de interés, lo cual resulta especialmente ventajoso en proteínas que al igual que la EPO, tienen una vida media corta cuando se administran de forma directa.
Referencia: Zhong G, et al. A reversible RNA on-switch that controls gene expression of AAV-delivered therapeutics in vivo. Nat Biotech. 2019. Doi: Http://dx.doi.org/10.1038/s41587-019-0357-y
Fuente: New technology allows control of gene therapy doses. https://www.scripps.edu//news-and-events/press-room/2019/20191223-farzan-genetherapy.html
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