Un equipo de investigadores de la Escuela de Medicina Baylor ha identificado un mecanismo genético que relaciona las proteínas Rev-erbα y Rev-erbβ, implicadas en la regulación de los ritmos circadianos, con el desarrollo de insuficiencias cardiacas. Este descubrimiento supone una mejora en la comprensión de los procesos biológicos relacionados con el reloj biológico y la aparición de enfermedades cardiacas.
Los ritmos circadianos son sistemas fisiológicos cíclicos que permiten a los organismos funcionar en armonía con su entorno. Los ritmos circadianos tienen un papel fundamental en el mantenimiento de las diferentes funciones del organismo y, por tanto, un fallo en los mecanismos que los regulan puede desencadenar diferentes problemas de salud. En el caso del sistema cardiovascular, se sabe que la disrupción del reloj biológico tiene relación con el desarrollo de enfermedades cardiacas, pero, hasta ahora, no estaban claros los mecanismos biológicos que los relacionaban.
Ahora, un estudio publicado el pasado 17 de enero en la revista Circulation ha identificado uno de los mecanismos biológicos que relacionan la disrupción de los ritmos circadianos con el desarrollo de enfermedades cardiacas. Los resultados del estudio podrían servir como base para el desarrollo de nuevos tratamientos farmacológicos para prevenir las enfermedades cardíacas en pacientes con riesgo genético.
Los ratones con déficit en la síntesis de Rev-erbα y Rev-erbβ desarrollan problemas cardíacos de forma progresiva
En el estudio, los autores estudiaron la relación entre Rev-erbα y Rev-erbβ, dos proteínas clave en la regulación del reloj biológico, y la aparición de enfermedades cardiacas. Para ello, generaron modelos de ratón con mutaciones en los genes Nr1d1 y Nr1d2, que codifican las proteínas Rev-erbα y Rev-erbβ, respectivamente. «Estudiamos cómo los genes codificantes de Rev-erbα/β influyen en el metabolismo del corazón desactivándolo específicamente en cardiomiocitos de ratón», explica el Dr. Zheng Sun, autor del estudio y profesor asociado en el Departamento de Medicina de la Escuela de Medicina de Baylor.
Para determinar los efectos del déficit en la síntesis de Rev-erbα y Rev-erbβ, el equipo de investigadores analizó durante meses algunos parámetros cardíacos en los ratones con mutaciones en Nr1d1 y Nr1d2, y los comparó con datos de ratones normales. A los 4,5 meses, los ratones mutantes comenzaron a presentar una función contráctil deteriorada y un tamaño ventricular mayor al presente en ratones normales. Este fenómeno se fue agravando hasta la muerte de los ratones, entre los 6-10 meses de edad.
Los cardiomiocitos de ratones con mutaciones en Nr1d1 y Nr1d2 presentan defectos en el metabolismo de lípidos durante la fase de reposo
En una segunda parte del estudio, los autores analizaron la expresión genética, así como la actividad metabólica, en cardiomiocitos de ratones mutantes de 2 meses de edad durante diferentes momentos del día y la compararon con datos de ratones normales a las mismas horas. Los resultados determinaron que Nr1d1 y Nr1d2 son mayormente expresados durante las horas de sueño y que su actividad está relacionada con el metabolismo de lípidos y azúcares.
«El corazón responde de manera diferente a las diferentes fuentes de energía, según la hora del día», explica la Dra. Lilei Zhang, autora del estudio y profesora en la Escuela de Medicina Baylor. “En la fase de reposo, que para los humanos es de noche y para los ratones de día, el corazón utiliza los lípidos que se liberan de las grasas como principal fuente de energía. En la fase activa, que es de día para las personas y en la noche para los ratones, el corazón tiene cierta resistencia a los carbohidratos de la dieta. Descubrimos que sin Rev-erbα/β, los corazones tienen defectos metabólicos que limitan el uso de ácidos grasos en reposo, y hay un uso excesivo de azúcar en la fase activa”, añade Zhang.
“Sospechábamos que, cuando los corazones deficientes en Rev-erbα/β no pueden quemar los ácidos grasos en la fase de reposo, no tienen suficiente energía para latir. Esa deficiencia energética probablemente conduciría a cambios en el corazón que resultarían en una miocardiopatía dilatada progresiva”, explica el Dr. Zheng Sun.
Para probar su hipótesis, los autores alimentaron a los ratones mutantes con una dieta rica en lípidos, para activar posibles rutas alternativas que ayudasen a sus cardiomiocitos a utilizar ácidos grasos durante la fase de reposo. “Sabemos que el empleo de ácidos grasos puede controlarse mediante vías metabólicas de detección de lípidos. Nuestra hipótesis era que si alimentábamos a los ratones deficientes en Rev-erbα/β con más lípidos, tal vez las vías de detección de lípidos se activarían, anularían el defecto y, en consecuencia, el corazón sería capaz de obtener energía de los lípidos», explica el Dr. Zheng Sun.
En el experimento, los autores alimentaron a dos grupos de ratones mutantes con dos dietas diferentes: una rica en grasas y la otra rica en grasas y en azúcares. Después, analizaron diferentes parámetros cardíacos en los ratones, para estudiar el efecto de cada una de las dietas. «La dieta alta en grasas/azúcares alivió parcialmente los defectos cardíacos, pero la dieta alta en grasas no lo hizo», explica el Dr. Sun.
«Estos hallazgos respaldan que el defecto metabólico que impide que las células cardíacas utilicen los ácidos grasos como combustible está causando la mayoría de las disfunciones cardíacas que observamos en los ratones deficientes en Rev-erbα/β”, explica la Dra. Lilei Zhang. “Es importante destacar que también mostramos que corregir el defecto metabólico puede ayudar a mejorar la condición”, añade.
En este experimento, los autores observaron, además, que la obesidad y la resistencia a la insulina son factores protectores que evitan el desarrollo de enfermedades cardíacas y el fallo cardíaco. “La obesidad y la resistencia a la insulina, factores de riesgo clínicos conocidos desde hace mucho tiempo para la insuficiencia cardíaca, pueden ser paradójicamente protectores contra la insuficiencia cardíaca, dentro de un cierto período de tiempo, probablemente al proporcionar ácidos grasos en la fase de reposo”, aclara el Dr. Sun
El tratamiento en ratones mutantes mejora el pronóstico si el fármaco es administrado acorde a su reloj biológico
En el siguiente paso del estudio, los autores buscaron un tratamiento para prevenir las enfermedades cardiacas en ratones con mutaciones en Nr1d1 y Nr1d2. En concreto, administraron 2-desoxiglucosa, un inhibidor de la glucólisis, y etomoxir, un inhibidor de la oxidación de los ácidos grasos que se diseñó para prevenir el fallo cardiaco.
Durante el experimento, los investigadores administraron 2-desoxiglucosa y etomoxir en dos regímenes horarios cada 2 días. Dos meses después del comienzo del tratamiento con ambas moléculas, los autores observaron que la administración de 2-desoxiglucosa durante el día y de etomoxir durante la noche mejoraron las disfunciones contráctiles en los ratones, mientras que la administración de etomoxir durante el día y de 2-desoxiglucosa durante la noche no tuvo un efecto significativo. Tal y como explican los autores en el estudio, estos resultados sugieren que, en este tipo de casos en los que está implicado el reloj biológico, no solo es relevante qué fármaco se utiliza, sino en qué momento del ciclo se administra.
«De los 100 medicamentos más recetados en los E.E.U.U., al menos la mitad de ellos tienen un objetivo conectado con un ritmo circadiano», aclara la Dra. Zhang. «Esto indica que para que estos medicamentos sean efectivos, deben tomarse en un momento específico. Desafortunadamente, no lo son. Queremos enfatizar la importancia de tener en cuenta el ritmo circadiano al programar los medicamentos».
La expresión de diferentes genes del reloj biológico, relacionada con la gravedad de las cardiopatías en pacientes con enfermedades cardíacas
Para determinar si los descubrimientos del estudio eran aplicables a humanos, los autores analizaron la expresión genética de diferentes genes relacionados con el reloj biológico, incluidos Nr1d1 y Nr1d2, en tejidos cardiacos de pacientes con cardiomiopatía dilatada obtenidos en diferentes horas. Los resultados mostraron cierta relación entre la expresión genética de estos genes y la gravedad de la cardiomiopatía. “Encontramos que el cronotipo cardíaco se correlaciona con la gravedad de la dilatación cardíaca.”, explica el Dr. Sun.
Los resultados de este estudio suponen una mejora en el conocimiento de los ritmos circadianos y de cómo su disrupción se encuentra relacionada con la aparición de cardiopatías y el fallo cardiaco. Esta investigación podrá servir como base para desarrollar nuevos tratamientos farmacológicos para prevenir las enfermedades cardíacas en pacientes con riesgo genético.
Referencia: Song S, et al. Myocardial Rev-erb-Mediated Diurnal Metabolic Rhythm and Obesity Paradox. Circulation. 2022 Feb 8;145(6):448-464. doi: http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056076
Fuente: Circadian clock in heart failure. Baylor College of Medicine. https://www.bcm.edu/news/circadian-clock-in-heart-failure
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