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La reprogramación genética revierte efectos de la edad en ratón

Amparo Tolosa, Genotipia

 

Investigadores del Instituto Salk muestran en un reciente artículo que es posible reprogramar las células de ratones adultos para revertir algunos signos de envejecimiento a través de la expresión de ciertos genes durante cierto periodo de tiempo.

Conforme pasan los años se producen una serie de cambios moleculares y fisiológicos en el organismo que derivan en lo que llamamos envejecimiento. Estos cambios afectan a la eficacia general de las células y tejidos para repararse y aumentan el riesgo a desarrollar enfermedades como el Alzhéimer, el cáncer y otras patologías.

¿Es posible revertir los efectos del envejecimiento? En los últimos años, el desarrollo de estrategias de terapia génica y celular, unido al descubrimiento de factores característicos de las células madre embrionarias que pueden reprogramar las células a estados pluripotentes ha abierto nuevas estrategias para intentar revertir los efectos fisiológicos de la edad.

Hace cinco años, el equipo de investigadores dirigido por Juan Carlos Izpisúa Belmonte, en el Instituto Salk de Investigaciones Biológicas, en California, demostró que la expresión forzada de los conocidos factores de Yamanaka (Oct4, Sox2, Klf4 y cMyc) durante un corto periodo de tiempo se traducía en mejoras observables en modelos de ratón de envejecimiento prematuro y aumentaba la supervivencia de los animales. Además, ofrecían resultados preliminares prometedores en ratones que habían envejecido de forma normal.

Hace unas semanas, un nuevo trabajo del equipo abordaba en mayor detalle la posibilidad de revertir los efectos de la edad en animales que envejecen normalmente, sin patologías relacionadas con un envejecimiento acelerado. Y los resultados indican que la estrategia funciona. En múltiples características neurológicas, metabólicas y fisiológicas, los animales tratados para reprogramar sus células parecían más “jóvenes” que los animales sin tratar.

“Estamos muy contentos de poder utilizar esta aproximación a lo largo de la vida para retrasar el envejecimiento en animales normales”, señalaba Juan Carlos Izpisúa. “La técnica es tanto segura como efectiva en ratón. Además de dirigirse a enfermedades relacionadas con la edad, esta aproximación podría proporcionar a la comunidad biomédica una nueva herramienta para restaurar la salud de los tejidos y organismos a través de mejorar la función y resistencia de las células en diferentes situaciones de enfermedad, como las enfermedades neurodegenerativas”.

Los investigadores han demostrado que la expresión forzada de ciertos factores revierte algunos de los signos de envejecimiento en ratones normales. Imagen: Pixabay

La reprogramación parcial a largo plazo induce cambios en metabolismo e inflamación

Para la investigación el equipo diseñó diferentes regímenes de tratamiento de reprogramación, dos de ellos a largo plazo (de 7 y 10 meses empezando a partir de los 15 y 12 meses de edad de los ratones, respectivamente) y una de corto plazo (un mes a partir de los 25 meses de edad). Además, los investigadores utilizaron ratones portadores de una construcción genética que contiene los cuatro genes de los factores de Yamanaka, cuya expresión puede inducirse fácilmente a través de la administración de un compuesto en el agua de beber.

La primera observación de los investigadores fue que la activación transitoria de los factores de Yamanaka y reprogramación parcial en los animales adultos no tiene un impacto negativo en su salud. No derivó en formación de tumores ni afectó a su supervivencia.

Además, al analizar diferentes características moleculares de las células y tejidos de los animales tratados, los investigadores obtuvieron diferentes evidencias de un rejuvenecimiento parcial en el caso de los regímenes de tratamiento a largo plazo. Por una parte, el equipo observó patrones de metilación que apuntan a un reloj molecular rejuvenecido en riñón y piel, aunque no en otros tejidos. Por otra, se detectaron cambios de expresión asociados a la reprogramación a largo plazo como una restauración de los patrones de genes implicados en el metabolismo y una reducción en genes relacionados con la inflamación, la respuesta al estrés y la senescencia. Además, se observó una mejora en la capacidad regenerativa de la piel.

Los resultados del tratamiento de corto plazo en animales de mayor edad apuntan a que esta aproximación no es suficiente para inducir cambios significativos, aunque el análisis de expresión génica indica que sí se produjo una respuesta y una reducción en la respuesta al estrés.

Tratamiento seguro y prometedor

El equipo de Izpisúa Belmonte muestra en el trabajo que la reprogramación parcial puede prevenir de forma segura ciertos cambios asociados a la edad. Este resultado es especialmente importante si en el futuro se plantea una aproximación similar o derivada en humanos. “Queremos devolver la resistencia y la función a las células más viejas para que sean más resistentes al estrés, los daños y la enfermedad”, señala Pradeep Reddy, investigador en el Instituto Salk y uno de los autores del trabajo. “Este estudio muestra que, al menos en ratón, hay un camino hacia conseguirlo”.

De momento, todavía es pronto para trasladar los resultados a humanos. Los investigadores planean analizar en detalle qué cambios de expresión se producen tras el tratamiento a largo plazo, además de monitorizar cuánto tipo se mantienen los efectos de la terapia en los animales.

Referencia: Browder, K.C., Reddy, P., Yamamoto, M. et al. In vivo partial reprogramming alters age-associated molecular changes during physiological aging in mice. Nat Aging 2, 243–253 (2022). https://doi.org/10.1038/s43587-022-00183-2

Fuente: Cellular rejuvenation therapy safely reverses signs of aging in mice. https://www.salk.edu/news-release/cellular-rejuvenation-therapy-safely-reverses-signs-of-aging-in-mice/

 

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