Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores del Centro de Terapias Basadas en Células de Brasil han identificado por primera vez un caso de terapia génica natural (rescate genético somático) para la deficiencia en GATA2. En un reciente estudio publicado en Blood, el equipo describe cómo una mutación somática temprana en el gen GATA2 en las células de la sangre podría haber prevenido el desarrollo de deficiencia en GATA2 en una persona que había heredado una copia alterada del gen.

Los investigadores identificaron el caso de rescate genético somático para la deficiencia en GATA2 a partir del estudio de dos hermanos con esta enfermedad. El mayor había fallecido a los 27 años, a consecuencia de un  trastorno de la médula ósea caracterizado por la producción insuficiente de células de la sangre. En este caso, el diagnóstico se realizó tras su muerte, cuando el análisis genético reveló la presencia de una mutación en el gen GATA2 en el ADN germinal, heredado de sus progenitores. Cuando el segundo hermano empezó a presentar diferentes síntomas, las pruebas de ADN revelaron que había heredado la misma mutación. En ambos casos se trataba de una mutación que creaba un codón de parada e impedía que se produjera suficiente proteína funcional.

Para investigar a partir de qué progenitor habían heredado la mutación patológica los hermanos, los investigadores secuenciaron el ADN del padre y la madre. Mediante esta estrategia el equipo encontró que, pese a ser completamente asintomático, el padre era portador de la misma mutación que los hermanos en células de la piel y en el esperma. Sin embargo, tan solo un 7% de sus leucocitos presentaban la mutación patológica. El 93% de sus leucocitos presentaban una mutación adquirida en el gen GATA2 que deshacía el codón de parada sin introducir ningún cambio de aminoácido en la proteína GATA2 normal.

Los resultados del trabajo plantean que se ha producido un rescate genético somático. Este fenómeno, muy poco frecuente, consiste en la aparición de una mutación somática  en una célula que confiere ventaja selectiva y rescata total o parcialmente el efecto de una mutación patogénica germinal. Hasta el momento se había observado en algunos síndromes hereditarios que afectan a la médula espinal, como la anemia de Fanconi, pero todavía no había identificado un caso en la deficiencia en GATA2.

El equipo ha estimado que la aparición de la mutación somática en las células sanguíneas del portador asintomático ocurrió hace tiempo, por lo que podría haber prevenido la manifestación tanto de síntomas clínicos hematológicos como no hematológicos de la deficiencia en GATA2. Según esta hipótesis la mutación somática habría recuperado el proceso normal de producción de células de la sangre. “Una especie de terapia génica natural ocurrió en este paciente”, señala Rodrigo Calado, investigador en la Universidad de Sao Paulo. “Es como si personificara un experimento y una perspectiva a medio plazo de tratamiento de terapia génica en pacientes con deficiencia en GATA2”.

En apoyo de la posibilidad de que los efectos de la mutación somática sean duraderos, el análisis de los telómeros de las células sanguíneas indica que las células con la mutación pueden permanecer activas durante mucho tiempo. Estos resultados plantean posibilidades de tratamiento para trastornos similares, a través de un trasplante con células madre o terapia génica.

Por último, el trabajo también resalta la importancia de realizar asesoramiento genético a los familiares de personas diagnosticadas con deficiencia en GATA2 y considerar diferentes tejidos de análisis “Cuando se detecta una mutación germinal en GATA2 la familia del paciente debe ser investigada ya que puede haber casos invisibles”, destaca Fernando Bazzo Catto, primer autor del trabajo.

Investigación original: Catto FB, et al. Somatic genetic rescue in hematopoietic cells in GATA2 deficiency. Blood. 2020. DOI: https://doi.org/10.1182/blood.2020005538

Fuentes:

Jongmans MC y Kuiper RP. Natural gene therapy in hematopoietic disorders: GATA too. Blood. 2020. https://doi.org/10.1182/blood.2020007001

Non-hereditary mutation acts as natural gene therapy in patient with rare disease. https://medicalxpress.com/news/2020-11-non-hereditary-mutation-natural-gene-therapy.html

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