Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores de la Universidad de Rochester han identificado nuevas claves sobre cómo se produce la característica resistencia al desarrollo de cáncer en la rata topo ciega.

Animal solitario que vive bajo tierra, la rata topo ciega ha desarrollado características únicas que la convierten en un modelo de estudio de gran interés para la biología y la medicina. En primer lugar, muestra una longevidad mayor de lo esperado a su tamaño. En segundo lugar, y posiblemente relacionada con la anterior, muestra resistencia al cáncer natural o inducido.

El equipo de investigadores de la Universidad de Rochester dirigido por Andrei Seluanov y Vera Gorbunova lleva más de 10 años estudiando la resistencia al cáncer en la rata topo ciega. En trabajos previos, los investigadores encontraron que esta resistencia está mediada por una respuesta necrótica masiva frente a la proliferación celular excesiva, activada por la liberación de interferón beta. Sin embargo, se desconocía qué era lo que activaba este proceso.

A partir de diferentes experimentos los investigadores han descubierto que la resistencia al cáncer de la rata topo ciega deriva de su natural actividad reducida de la enzima metiltransferasa DNMT1 y está mediada por la activación de ciertos elementos móviles del genoma, los retrotransposones.

Los investigadores señalan que cuando se produce un crecimiento celular excesivo en la rata topo ciega, la baja actividad de DNMT1 no puede compensar la reducción en la metilación del genoma de las células afectadas. DNMT1 escanea el genoma tras la replicación del ADN y añade grupos metilo en la cadena recién sintetizada de ADN para que concuerde con la cadena utilizada como molde. No obstante, ante una proliferación excesiva como la que se produce en un proceso tumoral, en la que se generan copias de ADN con cada división, los bajos niveles de DNMT1 de la rata topo no pueden mantener el grado de metilación normal del genoma.

El estudio indica que la pérdida de metilación activa la movilización de retrotransposones, elementos móviles que representan una buena proporción del genoma de la rata topo (como ocurre con otros mamíferos) y están silenciados precisamente por la metilación. La movilización de los retrotransposones lleva a su vez a la formación de híbridos de ADN y ARN que son los que, finalmente, inducen la muerte celular a través de la activación de una ruta que induce la expresión de los genes de la ruta del interferón.

Los resultados obtenidos en la rata topo ciega presentan a los elementos retrotransponibles como potenciales supresores de tumores, efecto que los estudios en ratón y células humanas de los investigadores indican que podría extenderse a otras especies. Esta conclusión contrasta con la consideración de que la movilización de elementos transponibles puede estar también asociada al desarrollo del cáncer, cuando los retrotransposones se integran en regiones del genoma

La actividad supresora de tumores se suma así a otras funciones beneficiosas de los retrotrasposones y contribuye a explicar por qué se mantienen estos elementos en los genomas de los mamíferos a pesar de sus aspectos negativos, como la promoción de la inflamación con la edad.

Los investigadores plantean la activación de los retrotrasposones como potencial diana en el tratamiento del cáncer. Además, señalan la necesidad de investigar los efectos a largo plazo del tratamiento con análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa  para el tratamiento o prevención de la infección por VIH. La utilidad de estos fármacos frente al retrovirus es incuestionable, no obstante, habrá que investigar si su administración crónica en personas sanas puede tener un impacto a través de su efecto colateral sobre los retrotransposones (y su potencial supresor de tumores).

Referencia: Zhao, Y., Oreskovic, E., Zhang, Q. et al. Transposon-triggered innate immune response confers cancer resistance to the blind mole rat. Nat Immunol 22, 1219–1230 (2021). https://doi.org/10.1038/s41590-021-01027-8

Más información: The Gorbunova & Seluanov Laboratory. http://www.sas.rochester.edu/bio/labs/Gorbunova/

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