Ignacio Campillo Marcos, Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras (Badalona, Barcelona, España)

Investigadores del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, en colaboración con el Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) y el Instituto Karolinska (Suecia), han utilizado un novedoso enfoque multiómico para caracterizar las células de la médula ósea de pacientes con síndrome mielodisplásico tratados con agentes hipometilantes, con el objetivo de identificar potenciales biomarcadores relacionados con la respuesta a esta terapia epigenética.

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) figuran entre los cánceres hematológicos más frecuentes en personas mayores de 70 años y se caracterizan por la proliferación clonal de células madre hematopoyéticas (HSPCs, del inglés Hematopoietic Stem and Progenitor Cells), la presencia de células mieloides anormales o displásicas, y/o un recuento celular menor de lo esperado en uno o varios tipos celulares que componen la médula ósea (citopenia). Su incidencia aumenta significativamente con la edad y aproximadamente un 30% de los casos progresan a leucemia mieloide aguda (LMA).

En la actualidad, el índice IPSS-R es el sistema más utilizado en clínica para clasificar a los pacientes con síndrome mielodisplásico en función del riesgo (alto o bajo), y definir la estrategia terapéutica a seguir. En el caso de los síndrome mielodisplásico de bajo riesgo, el tratamiento tiene como objetivo aliviar los síntomas de la enfermedad, ya que ninguna de las terapias actualmente disponibles mejora sustancialmente la supervivencia de estos pacientes.

Por el contrario, los agentes hipometilantes (HMAs), como la azacitidina (AZA) o la decitabina, constituyen la primera línea de tratamiento para los SMD de alto riesgo. La efectividad de estos HMAs radica en su capacidad de inhibir a las enzimas ADN metiltransferasas e incorporarse en el ADN y el ARN causando un efecto citotóxico en las células tumorales. No obstante, no todos los pacientes con síndrome mielodisplásico responden favorablemente al tratamiento con estos fármacos epigenéticos y, a día de hoy, no se conocen las causas de este fracaso terapéutico.

Durante los últimos años, los estudios (epi)genómicos realizados con técnicas de secuenciación masiva (NGS) han sido esenciales para profundizar en el perfil mutacional de los pacientes con síndrome mielodisplásico. Sin embargo, aún se desconocen los factores que modulan la evolución clonal de la enfermedad y que están íntimamente asociados con la respuesta al tratamiento con HMAs.

En este sentido, el estudio firmado por el Dr. Ignacio Campillo y Marta Casado, investigadores del grupo de Epigenética del Cáncer, liderado por el Dr. Manel Esteller, y publicado en la revista Cancer Research Communications, describe los cambios en las poblaciones celulares y en las alteraciones genéticas y cromosómicas a nivel de célula individual en pacientes con síndrome mielodisplásico tras el tratamiento con AZA, y los relaciona con la respuesta a dicha terapia. Con este fin, los investigadores utilizaron la plataforma Tapestri (MIssion Bio), una novedosa tecnología de célula única que permite analizar, de forma simultánea, las mutaciones en el ADN, las alteraciones cromosómicas y el inmunofenotipo de cada célula con un panel personalizado de más de 500 amplicones y en base a 42 proteínas de superficie.

En cuanto a los cambios en el ADN, los resultados de este trabajo muestran una distribución heterogénea de mutaciones en los pacientes estudiados, afectando a genes de las principales rutas alteradas en SMD: respuesta al daño en el ADN, modificadores de cromatina, factores de transcripción, procesamiento de ARN, señalización celular y el complejo de cohesinas. A su vez, se identificaron variantes cromosómicas como la ganancia o pérdida de cromosomas completos o regiones específicas.

A continuación, se reconstruyó la evolución clonal de estos pacientes de acuerdo con las mutaciones encontradas. Los datos obtenidos demuestran que esta evolución puede ser lineal o ramificada, independientemente de la respuesta al tratamiento. Estos análisis permitieron detectar, en aquellos pacientes que responden favorablemente al tratamiento con AZA, una reducción significativa del tamaño de los clones mutados después de la terapia, un efecto “cuello de botella”. Sin embargo, en los pacientes refractarios al tratamiento con este HMA, se observó que el tamaño de los clones mutados no se altera y/o que aparecen nuevos clones en comparación con los detectados en el momento del diagnóstico.

Por otra parte, el análisis de las 42 proteínas de superficie permitió caracterizar más de 30 poblaciones en la médula ósea de los pacientes con síndrome mielodisplásico. Tras comparar la abundancia de estas poblaciones celulares antes y después del tratamiento con AZA, tanto en pacientes respondedores como no respondedores, se observó que aquellos pacientes que respondían favorablemente al tratamiento con este HMA mostraban una significativa disminución de dos poblaciones “progenitoras” (HSPCs y CMPs, del inglés Common Myeloid Progenitors) y tres correspondientes a la línea mieloide (monocitos y granulocitos inmaduros, y monocitos no clásicos).

Finalmente, al combinar la información referente al perfil mutacional y al inmunofenotipo de cada célula individual, se observó que la mayoría de las mutaciones se encontraban en las células progenitoras y/o mieloides, y sólo en un muy bajo porcentaje, en la línea linfoide (células T, B y NK). Posteriormente, se clasificaron las células como WT (del inglés Wild-Type) o mutantes (portadoras de una o más mutaciones) y se analizó su distribución en las poblaciones celulares asociadas con la respuesta a la terapia con AZA anteriormente descritas. Los resultados mostraron una reducción significativa de las HSPCs y de los monocitos y granulocitos inmaduros mutados en aquellos pacientes que responden favorablemente al tratamiento con este HMA, sin que dicho tratamiento afectase a las células WT.

En resumen, empleando tecnologías de vanguardia que permiten estudiar cada célula a nivel individual, los autores de este estudio describen por primera vez la heterogeneidad clonal de los pacientes con SMD antes y después del tratamiento con AZA, así como la sensibilidad a esta terapia epigenética de ciertas poblaciones celulares de la médula ósea en aquellos pacientes que muestran una respuesta favorable al tratamiento.

Asimismo, los resultados obtenidos en este trabajo demuestran cómo la persistencia de ciertas células tumorales, portadoras de mutaciones específicas, se asocia a la ausencia de beneficio clínico a este fármaco epigenético, aunque podrían ser diana de otros tratamientos antitumorales. Los hallazgos de este estudio se podrían utilizar en el futuro como potenciales biomarcadores de respuesta a los HMAs y como punto de partida para identificar nuevas dianas terapéuticas que permitan mejorar el tratamiento y manejo clínico de los pacientes con síndrome mielodisplásico.

Artículo científico: Ignacio Campillo-Marcos*, Marta Casado-Pelaez*, et al. Single-cell Multiomics Analysis of Myelodysplastic Syndromes and Clinical Response to Hypomethylating Therapy. Cancer Research Communications 1 February 2024; 4 (2): 365–377. https://doi.org/10.1158/2767-9764.CRC-23-0389

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