Una proteína relacionada con la función de las plaquetas mejora la cognición en ratones
Amparo Tolosa, Genotipia
Tres estudios recientes aportan nuevas claves sobre por qué la sangre joven, la hormona klotho y el ejercicio físico tienen propiedades beneficiosas frente al envejecimiento y favorecen la función cerebral. Los resultados se han publicado en Nature, Nature Aging y Nature Communications.
La sangre de ratones jóvenes puede contrarrestar los efectos del envejecimiento y recuperar la parte de la cognición que se pierde con la edad. Desde este descubrimiento, hace casi una década, diferentes estudios se han planteado qué componentes de la sangre son los responsables del efecto rejuvenecedor de la sangre joven.
Tres recientes investigaciones, apuntan al factor plaquetario 4 (PF4), una proteína liberada por las plaquetas al activarse, como elemento de la sangre con efecto antienvejecimiento. Además, también conectan a esta molécula con otros mecanismos antiedad: la hormona klotho y el ejercicio físico.
“La sangre joven, klotho y el ejercicio pueden, de alguna forma, decirle a tu cerebro, ‘Ey, mejora tu función»‘, ha señalado Saul Villeda, director del Instituto de Investigación del Envejecimiento de la Universidad de California San Francisco y responsable de una de las investigaciones. “Con PF4, estamos empezando a entender el vocabulario de este rejuvenecimiento”.
«El hecho de que tres intervenciones distintas converjan en PF4 pone verdaderamente de relieve la validez y reproducibilidad de esta biología», ha destacado Dena Dubal, profesora de neurología e investigadora en la Universidad de California San Francisco y directora de otro de los estudios.
PF4 rejuvenence la función cerebral de ratones envejecidos
Los tres estudios indican que PF4, presente a mayores niveles en la sangre de los individuos jóvenes (tanto de ratón como en humanos), reprograma el sistema inmunitario de los ratones envejecidos para que se parezca más al de los ratones jóvenes.
Los efectos de PF4 se extienden al cerebro. A partir de experimentos paralelos en modelos de ratón, los investigadores de diferentes equipos han determinado que PF4 contrarresta los efectos de la edad a diferentes niveles. A nivel molecular y estructural, reduce la inflamación y produce cambios de expresión relacionados con la plasticidad, reflejados en la densidad de espinas dendríticas de las neuronas del hipocampo. Y a nivel funcional, tiene un peso importante en las mejoras cognitivas observadas tras la administración de plasma de individuos jóvenes.
De momento, los mecanismos de acción a este nivel, no están definidos en detalle, aunque los datos apuntan a que el receptor CXCR3 podría participar en este proceso.
«En realidad, PF4 hace que el sistema inmunitario parezca más joven: disminuye todos estos factores inmunitarios activos que favorecen el envejecimiento, lo que conduce a un cerebro con menos inflamación, más plasticidad y, finalmente, más cognición», explica Villeda. «Tomamos ratones de 22 meses, equivalentes a un ser humano de 70 años, y el PF4 les devolvió una función cercana a la de finales de los 30 o principios de los 40».
Se resuelve un misterio sobre los beneficios de Klotho en el cerebro
La investigación del equipo de la Universidad de California San Francisco dirigido por Dena B. Dubal también resuelve un misterio relacionado con la proteína klotho, conocida por su papel regulador del envejecimiento. Hasta el momento se sabía que la proteína mejora la función cerebral y previene la degeneración asociada a la edad pero se desconocía cómo ejercía su efecto en el cerebro, ya que no atraviesa la barrera hematoencefálica y por tanto no accede directamente al tejido nervioso.
Los investigadores han encontrado que la administración de klotho aumenta los niveles de diferentes factores plaquetarios en sangre, entre ellos PF4. A diferencia de Klotho, PF4 sí es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica y promover la plasticidad del hipocampo, donde restaura la expresión de genes relacionados con la función cognitiva.
PF4 como intermediario de los beneficios del ejercicio en el cerebro
Por último, PF4 también está conectado a los conocidos beneficios del ejercicio físico sobre la función cerebral y su efecto protector frente al envejecimiento.
El equipo de investigadores de la Universidad de Queensland dirigido por Tara Walker muestra que el ejercicio induce la activación de las plaquetas y secreción de factores plaquetarios, entre ellos PF4, y que este factor mejora la neurogénesis y función cognitiva.
En este aspecto, la identificación de un factor que reproduce el efecto beneficioso del ejercicio podría tener implicaciones importantes para algunos pacientes. «Para muchas personas con problemas de salud, movilidad o edad avanzada, el ejercicio no es posible, por lo que la intervención farmacológica es un importante campo de investigación», ha señalado Walker. «Ahora podemos dirigirnos a las plaquetas para fomentar la neurogénesis, mejorar la cognición y contrarrestar el deterioro cognitivo relacionado con la edad». Walker resalta también que esta estrategia no sustituye al ejercicio físico pero podría ayudar a personas muy mayores o con daños nerviosos graves a mejorar su función cognitiva.
Resultados que aumentan el interés sobre las funciones de las plaquetas
Con poblaciones cada vez más longevas y por tanto una mayor proporción de personas más proclives al desarrollo de trastornos asociados al envejecimiento, existe una necesidad todavía no satisfecha de encontrar factores que retrasen o reviertan los efectos de la edad.
Los recientes resultados plantean un nuevo papel para la activación de las plaquetas, en la función cerebral y apuntan a un papel importante de PF4 como agente antiedad, que abre interesantes posibilidades terapéuticas. “Dada la estrecha relación entre el aumento de la inflamación y las enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad, como la enfermedad de Alzheimer, nuestros datos plantean además la posibilidad de que los efectos beneficiosos de los factores plaquetarios puedan extenderse más ampliamente a los trastornos relacionados con la demencia en las personas mayores”, concluyen Villeda y colaboradores en uno de los trabajos.
Puesto que los efectos de PF4 sobre la cognición se observan tanto en ratones jóvenes como en ratones envejecidos, sus aplicaciones podrían extenderse no solo a la pérdida cognitiva asociada a la edad, sino a otras situaciones patológicas.
De momento, los estudios también plantean numerosas preguntas sobre los mecanismos exactos de acción de Klotho y PF4, como por ejemplo qué factores necesita Klotho para activar a las plaquetas, cómo accede PF4 al cerebro o a qué receptores se une PF4 en el cerebro. Entre los próximos objetivos de los investigadores está explorar si el tratamiento basado en plaquetas o PFA puede resultar beneficioso en modelos de ratón de Alzheimer.
Artículos científicos:
Schroer, A.B., Ventura, P.B., Sucharov, J. et al. Platelet factors attenuate inflammation and rescue cognition in ageing. Nature 620, 1071–1079. 2023. https://doi.org/10.1038/s41586-023-06436-3
Park, C., Hahn, O., Gupta, S. et al. Platelet factors are induced by longevity factor klotho and enhance cognition in young and aging mice. Nat Aging. 2023. https://doi.org/10.1038/s43587-023-00468-0
Leiter, O., Brici, D., Fletcher, S.J. et al. Platelet-derived exerkine CXCL4/platelet factor 4 rejuvenates hippocampal neurogenesis and restores cognitive function in aged mice. Nat Commun 14, 4375 2023. https://doi.org/10.1038/s41467-023-39873-9
Otras fuentes:
A Secret in the Blood: How PF4 Restores Youth to Old Brains. https://www.ucsf.edu/news/2023/08/425981/secret-blood-how-pf4-restores-youth-old-brains
Platelets can replicate the benefits of exercise in the brain. https://www.uq.edu.au/news/article/2023/08/platelets-can-replicate-benefits-of-exercise-brain
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