Secuenciación del genoma en trastornos del neurodesarrollo
Amparo Tolosa, Genotipia

La secuenciación de genomas completos se acerca a su consideración y utilización como técnica de primer nivel para el diagnóstico de los trastornos del neurodesarrollo y la discapacidad intelectual.

El progresivo desarrollo de las tecnologías de análisis genético y el creciente conocimiento sobre el genoma humano están proporcionando herramientas diagnósticas cada vez más eficientes.

En el ámbito de los trastornos del neurodesarrollo, el diagnóstico genético ha mejorado notablemente en los últimos años. No obstante, el carácter heterogéneo de este tipo de trastornos, tanto en la presentación clínica como en las diferentes alteraciones genéticas que pueden causarlos, supone una limitación para el abordaje genético.

En el caso de las entidades más comunes, como el síndrome de Down, el síndrome de deleción 22q11 o el síndrome de X Frágil, el diagnóstico clínico puede estar claro y la prueba genética confirmatoria fácil de seleccionar. En muchos otros trastornos del neurodesarrollo, no ocurre así y aunque las técnicas de análisis genético han evolucionado notablemente, así como el rendimiento diagnóstico, muchos pacientes siguen sin conocer la causa genética de su enfermedad.

La secuenciación de genomas completos captura diferentes tipos de alteraciones implicadas en trastornos del neurodesarrollo. Sin embargo, su implementación en la práctica clínica se ha visto frenada por su mayor coste en comparación con el análisis de exomas que considera solo el 2% del genoma que codifica para proteínas y por su mayor dificultad para interpretar los resultados.

Recientemente, dos estudios han evaluado el rendimiento de la secuenciación de genomas completos en el diagnóstico de trastornos del neurodesarrollo con resultados que defienden la utilización de esta técnica como aproximación de primera línea.

En un primer trabajo, investigadores de la Universidad de Radboud, en los Países Bajos, evaluaron si el análisis del genoma completo es mejor que las pruebas diagnósticas estándar (que se inician con secuenciación de exomas y en caso de ser necesario realizan pruebas adicionales). Para ello los investigadores  consideraron 150 tríos consecutivos formados por un niño afectado por un trastorno del neurodesarrollo y sus progenitores.

El rendimiento diagnóstico de ambas estrategias fue similar, alrededor del 30%, aunque la secuenciación de genomas completos permitió diagnosticar dos casos más, además de proporcionar cuatro posibles diagnósticos adicionales. En estos casos adicionales detectados, las variantes implicadas eran variaciones en el número de copias, no detectadas en el análisis de exomas. Así, en el caso de iniciar el proceso diagnóstico con análisis de exomas, hubieran sido necesarias más pruebas.

En el segundo trabajo, investigadores del Instituto Karolinska compararon el rendimiento de tres estrategias diagnósticas para los trastornos del neurodesarrollo en 624 personas con discapacidad intelectual. En 100 de ellas se utilizó  secuenciación de genomas completos como primera opción, en 129 la secuenciación de genomas se realizó como segunda opción tras la aproximación estándar consistente en un microarray cromosómico (con o sin evaluación específica para síndrome de X Frágil) y en 421 personas se realizó únicamente aproximación estándar.

Los resultados del estudio apuntan también a la secuenciación de genomas como mejor estrategia. Su rendimiento diagnóstico como primera opción alcanzó un 37% en los 100 participantes, mientras que la segunda estrategia derivó en un 26% y la aproximación estándar en un 12%.

Los investigadores destacan también que la realización de la secuenciación como segunda prueba retrasó el diagnóstico de muchos pacientes y que la mayoría de los pacientes que recibieron un resultado negativo para la aproximación estándar no han sido todavía llamados para realizarse otro tipo de análisis.

“Nuestros resultados sugieren fuertemente que el análisis genómico supera a otras estrategias de análisis y debería reemplazar al tradicional análisis por microarray cromosómico o FMR1 como prueba genética de primera línea en personas con discapacidad intelectual y/o trastornos del neurodesarrollo”, ha señalado Anna Lindstrand, investigadora del Departamento de Medicina Molecular y Cirugía del Instituto Karolinska, y primera autora del trabajo.

La secuenciación de genomas completos representa uno de los análisis genéticos más profundos que se pueden realizar. Los dos recientes trabajos resaltan su rendimiento en el diagnóstico de los trastornos del neurodesarrollo y reclaman su incorporación a la práctica clínica como estrategia de análisis de primera opción. Respecto a sus limitaciones en la interpretación de datos, una posibilidad planteada por los investigadores es analizar en primer lugar las variantes del exoma y progresivamente otros tipos de variantes, sin tener que repetir la secuenciación. En cuanto al coste, deberá valorarse si compensa realizar una prueba única y un único análisis  frente a múltiples pruebas, con el consiguiente tiempo necesario.

Artículos científicos:

van der Sanden, B.P.G.H., Schobers, G., Corominas Galbany, J. et al. The performance of genome sequencing as a first-tier test for neurodevelopmental disorders. Eur J Hum Genet. 2022. https://doi.org/10.1038/s41431-022-01185-9

Lindstrand A, et al. Genome sequencing is a sensitive first-line test to diagnose individuals with intellectual disability. Gen Med. 2022. DOI: https://doi.org/10.1016/j.gim.2022.07.022

Fuente: Genome Sequencing a first-line test to diagnose intellectual disability. https://news.ki.se/genome-sequencing-a-first-line-test-to-diagnose-intellectual-disability

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