SHMOOSE, una microproteína relacionada con el metabolismo energético y el desarrollo del Alzhéimer
Rubén Megía González, Genotipia

Un equipo de investigadores de la Universidad del Sur de California (USC) ha encontrado una nueva proteína cuyas mutaciones aumentan significativamente el riesgo a desarrollar la enfermedad de Alzheimer. La molécula, SMOOSHE, se encuentra codificada en el genoma mitocondrial.

El genoma mitocondrial es la parte del genoma que se encuentra en el interior de las mitocondrias, orgánulos encargados de suministrar energía en forma de ATP al resto de la célula. Dentro de este genoma se han encontrado regiones que codifican proteínas esenciales para desempeñar diferentes funciones celulares. Las versiones mutadas de algunas de estas proteínas están relacionadas con la aparición de ciertas enfermedades.

Es el caso de SHMOOSE, una microproteína recientemente descubierta cuyas mutaciones incrementan entre un 20 y un 50% el riesgo a desarrollar alzhéimer. Los detalles acerca de esta proteína y la región del genoma mitocondrial que la codifica fueron publicados el pasado 21 de septiembre en la revista Molecular Psychiatry.

Encuentran una variante genética en el genoma mitocondrial relacionada con el riesgo a desarrollar enfermedad de Alzheimer

En el trabajo, los investigadores de la USC analizaron datos del genoma mitocondrial del estudio ADNI (Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative) y del UK Biobank, en busca de variaciones genéticas que aumentan el riesgo a desarrollar Alzhéimer. Tras el análisis, el equipo encontró una variante genética relacionada con el riesgo a desarrollar Alzhéimer, la atrofia cerebral y el metabolismo energético, la variante rs2853499.

En un segundo análisis, los investigadores examinaron las moléculas de ARN derivadas de la región en la que se encuentra la variante rs2853499 y encontraron una pequeña pauta abierta de lectura que codifica un péptido de pequeño tamaño. Los autores han nombrado SHMOOSE a esta “microproteína” codificada en el genoma mitocondrial.

La versión mutada de SHMOOSE altera negativamente el metabolismo energético en las mitocondrias

Para definir la localización celular y función de la proteína SHMOOSE, los investigadores analizaron 69 muestras de córtex temporal de personas sin problemas cognitivos. El equipo determinó que la proteína SHMOOSE se encuentra principalmente en el interior de las mitocondrias, donde se une a una proteína de la membrana interna llamada mitofilina. Esta proteína está estrechamente relacionada con el metabolismo energético, ya que es responsable de la regulación de las crestas mitocondriales en la membrana interna mitocondrial.

Análisis posteriores en cultivos celulares y en modelos animales revelaron que la presencia de la microproteína mutante SHMOOSE altera negativamente el metabolismo energético de las mitocondrias. Este fallo del metabolismo energético está estrechamente relacionado con la muerte celular, una condición común en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas como el Alzhéimer.

Tal y como explica el Dr. Pinchas Cohen, autor del estudio y profesor de Gerontología, Medicina y Ciencias Biológicas en la USC, “Este descubrimiento abre nuevas y emocionantes vías para el desarrollo de terapias de precisión para la enfermedad de Alzhéimer, enfocadas a SHMOOSE como objetivo”. “La administración de análogos de SHMOOSE en personas portadoras de la mutación y que producen la proteína alterada podría tener beneficios en enfermedades neurodegenerativas y otras enfermedades relacionadas con el envejecimiento”, añade.

La expresión de la microproteína SHMOOSE, triplicada en pacientes con alzhéimer

En un siguiente paso del estudio, el equipo de investigadores analizó la expresión de la proteína SHMOOSE en 160 muestras de tejido cerebral: 82 de pacientes con alzhéimer y 78 de personas sanas. El análisis reveló una expresión tres veces mayor de la proteína SHMOOSE en pacientes con alzhéimer que en personas sin esta afección.

Además, el equipo analizó la correlación entre SHMOOSE y diferentes factores relacionados con la aparición del alzhéimer en 79 muestras de líquido cerebroespinal humanas. Los investigadores encontraron relación entre los niveles de esta microproteína y los niveles de proteína tau, la edad y el volumen de sustancia blanca en el cerebro.

Este descubrimiento supone un gran avance en la determinación de los posibles factores de riesgo genético implicados en el desarrollo del alzhéimer. Hasta ahora, además de las mutaciones en el gen APOE4, solamente se han identificado un pequeño número de mutaciones que aumentan el riesgo a desarrollar alzhéimer y únicamente lo hacen en un máximo del 10%. En el caso de las mutaciones en la región codificante de la proteína SHMOOSE, el estudio de la USC ha determinado que pueden llegar a aumentar el riesgo a desarrollar alzhéimer entre un 20 y un 50%

Futuras investigaciones ayudarán a comprender mejor los mecanismos moleculares y biológicos en los que se encuentra involucrada la proteína SHMOOSE, así como su papel en el desarrollo de diferentes enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer.

Artículo científico: Miller B, et al. Mitochondrial DNA variation in Alzheimer’s disease reveals a unique microprotein called SHMOOSE. Mol Psychiatry. 2022 Sep 21. doi: 10.1038/s41380-022-01769-3.

Fuente: Newly discovered protein connected to Alzheimer’s disease risk. USC Leonard Daves School of Gerontology. https://gero.usc.edu/2022/09/20/alzheimer-risk-mitochondria-protein/

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