Científicos del Hospital Infantil de Investigación St. Jude han identificado la deformación del cráneo como posible causa de los síntomas del síndrome de deleción 22q11.2, trastorno causado por una anomalía genética que aumenta riesgo a desarrollar esquizofrenia.
El trastorno cromosómico síndrome de deleción 22q11.2 (22q) se ha revelado como uno de los mayores riesgos de esquizofrenia. Investigadores del St. Jude Children’s Research Hospital han identificado regiones malformadas del cerebelo en modelos de laboratorio y en pacientes con 22q, y han descubierto que estas malformaciones están causadas por una formación inadecuada del cráneo.
Además, los investigadores relacionaron la malformación del cráneo con la pérdida de un gen: Tbx1. La investigación demuestra que los trastornos neurológicos pueden tener su origen en causas ajenas al sistema nervioso, como el desarrollo inadecuado del cráneo. Los resultados se han publicado en Nature Communications.
La esquizofrenia se desarrolla en alrededor del 30% de las personas con 22q. Además, la gran región del genoma afectada en 22q se encuentra conservada entre muchos animales, lo que hace que 22q sea ideal para estudiar las bases genéticas de la esquizofrenia en modelos de laboratorio. Esto proporcionó al autor principal del estudio, Stanislav Zakharenko, del Departamento de Neurobiología del Desarrollo del Instituto St. Jude, una plataforma de lanzamiento para estudiar el síndrome y explorar su relación con el desarrollo neurológico.
La eliminación de un gen impide la formación de una cavidad craneal
Trabajos anteriores de Zakharenko habían descubierto que la deleción de un solo gen en 22q, Dgcr8, interrumpe el flujo de información auditiva desde una región cerebral inferior llamada tálamo hasta el córtex auditivo, donde se interpretan los sonidos. Esta región del cerebro también está asociada a las alucinaciones auditivas, que son un síntoma característico de la esquizofrenia. Los investigadores denominaron a esta interrupción del flujo de información “alteración talamocortical”.
“Aunque la alteración talamocortical se produce tarde en el desarrollo, lo que coincide con el inicio de los síntomas de la esquizofrenia, permanece y no desaparece. Sin embargo, las alucinaciones son de naturaleza transitoria: aparecen y desaparecen”, afirma Zakharenko. “Parece que éste fue sólo uno de los golpes que desencadenaron los síntomas. La pregunta es: ¿cuál es el otro golpe?”.
Los investigadores observaron una parte del cerebro, el cerebelo, malformado en los modelos animales con 22q, en concreto, los pequeños lóbulos del cerebelo llamados flóculo y paraflóculo. La mayoría de los trastornos del neurodesarrollo surgen de defectos en genes que desempeñan un papel en el cerebro, pero fue inesperado el gen localizado en 22q que los investigadores relacionaron con esta malformación, Tbx1.
“Lo interesante de Tbx1 es que no se expresa muy bien en el cerebro, especialmente en el cerebro adolescente o adulto”, dijo Zakharenko. “Más bien se expresa en los tejidos circundantes, concretamente en los tejidos óseos, cartilaginosos y vasculares. Es muy poco probable que Tbx1 afecte directamente al cerebro”.
En cambio, la eliminación de Tbx1 tiene un efecto indirecto pero significativo en el desarrollo del cerebro. La formación ósea depende de que los osteoblastos inmaduros crezcan correctamente hasta convertirse en osteocitos maduros. La eliminación de Tbx1 altera este ciclo, lo que da lugar a una cavidad subdesarrollada en el cráneo que normalmente alberga el flóculo y el paraflóculo.
Para tratarse de un síndrome neurológico, los hallazgos son sorprendentemente inusuales: al no existir una cavidad en el cráneo para que se desarrollen estas estructuras, parecen sustancialmente más pequeñas de lo normal. La reducción del flóculo y el paraflóculo se validó mediante estudios de resonancia magnética de decenas de pacientes con 22q y un grupo de control comparativo.
Síndrome 22q y riesgo a desarrollar esquizofrenia: un cráneo deforme elimina los mecanismos de control del cerebelo
El equipo de Zakharenko estudió el papel del flóculo y el paraflóculo en el cerebro para entender mejor cómo podía influir su malformación en el comportamiento. “Descubrimos que los circuitos neuronales del flóculo y el paraflóculo son disfuncionales”, explica Zakharenko.
Estas regiones también controlan un reflejo que garantiza una visión estable durante los movimientos de la cabeza y es crucial para el reconocimiento facial. Los investigadores descubrieron que este reflejo está alterado en 22q. Esto puede ser una pista valiosa para la investigación de la esquizofrenia, ya que los pacientes con esquizofrenia tienen un déficit en el reconocimiento de caras.
El paraflóculo también está conectado a la corteza auditiva. Sin embargo, los detalles de dicha conectividad no están claros. Zakharenko espera que futuras investigaciones revelen con mayor claridad los vínculos entre 22q y la esquizofrenia. Más concretamente, espera que las investigaciones futuras aclaren cómo el paraflóculo afecta a la función del córtex auditivo y nos proporcione el segundo golpe que conduce a las alucinaciones.
“En mi mente, es como un peldaño. Esperamos seguir esta cadena de acontecimientos desde la malformación del cráneo hasta el subdesarrollo del flóculo y el paraflóculo y la disfunción del córtex auditivo”, afirma Zakharenko. “Sería extraordinario porque todo empezó con un hueso”.
Artículo científico: Eom, TY., Schmitt, J.E., Li, Y. et al. Tbx1 haploinsufficiency leads to local skull deformity, paraflocculus and flocculus dysplasia, and motor-learning deficit in 22q11.2 deletion syndrome. Nat Commun 15, 10510 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-54837-3
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