El análisis detallado de miles de células individuales revela ciertas alteraciones en las células madre hematopoyéticas fetales de las personas con síndrome de Down que predisponen a la leucemia.
Las personas con síndrome de Down, condición genética provocada por la presencia de un cromosoma 21 extra, tienen un mayor riesgo a desarrollar diversas condiciones médicas, como problemas cardíacos, trastornos inmunitarios y cánceres hematológicos. Entre estos últimos, la leucemia es una de las enfermedades más frecuentes. Particularmente, los niños con síndrome de Down tienen un riesgo 150 veces mayor de desarrollar leucemia mieloide aguda.
Ciertas mutaciones, como aquellas que afectan al gen GATA1, están relacionadas con la predisposición a la leucemia en estos niños. No obstante, hasta el momento no se conocían en detalle los mecanismos impliciados en el mayor riesgo a una leucemia.
Un reciente estudio internacional realizado por investigadores de la Universidad de Copenhague, la Universidad de Cambridge y el Instituto Wellcome Sanger, aporta nueva información de interés. Mediante el uso de técnicas de secuenciación de células individuales y diferentes análisis multi-ómicos, los investigadores han identificado cambios en la organización del ADN y en el metabolismo celular que crean en las células madre hematopoyéticas, de las que derivan las células sanguíneas, un ambiente favorable para el desarrollo de la leucemia.
El análisis de miles de células hematopoyéticas ilustra cómo se conectan el síndrome de Down y la leucemia
Para conocer cómo afecta el síndrome de Down a la formación de las células sanguíneas y predispone a la leucemia, los investigadores analizaron más de 1,1 millones de células individuales procedentes de fetos con y sin trisomía 21.
El equipo realizó diferentes tipos de estudios: análisis de expresión, para ver qué genes están activos en el hígado y la médula ósea, tejidos donde se producen los diferentes tipos de células sanguíneas; análisis de cómo de accesibles son las regiones de ADN reguladoras de la expresión génica y estudio de la organización espacial de los diferentes tipos de células.
“Este estudio es el mayor de su clase y demuestra que el entorno y la composición genética de las células son cruciales para entender cómo se desarrollan las células sanguíneas y la leucemia”, ha señalado Ana Cvejic, investigadora de la Universidad de Copenhague y una de las directoras del estudio. “Comprender estos mecanismos es esencial para orientar futuras investigaciones en biología de células madre y cáncer”.
Un escenario molecular que favorece el desarrollo de cáncer
Los investigadores encontraron que, mientras que las células hematopoyéticas de las personas con dos copias del cromosoma 21 dan lugar a células del linaje linfoide y células de la línea mieloide (que incluyen eritrocitos, megacariocitos y otras células del sistema inmunitario innato), las células madre hematopoyéticas de fetos con síndrome de Down muestran preferencia para diferenciarse en precursores de eritrocitos y megacariocitos. Esta diferenciación anormal está relacionada con un aumento de la accesibilidad de ciertas regiones del ADN que regulan genes críticos para esta vía, lo que sugiere una remodelación global de la cromatina en respuesta a la trisomía 21. Además, se produce específicamente en las células del hígado, no en las de la médula ósea.
“Nuestro estudio reveló que el cromosoma 21 adicional altera cómo se empaqueta el ADN dentro de las células. Esta diferencia afecta a la regulación de determinados genes y puede contribuir al desarrollo de la leucemia”, ha indicado Rebecca Moller, una de las investigadoras de la Universidad de Copenhague responsables del nuevo estudio.
La remodelación de la cromatina también aumenta la expresión de otros genes relacionados con la proliferación y deriva en un aumento en el número de mitocondrias. Al aumentar la actividad mitocondrial se produce un incremento en los niveles de especies reactivas de oxígeno, moléculas que generan estrés oxidativo y son conocidas por su capacidad de inducir mutaciones en el ADN.
Finalmente, el estrés oxidativo, junto con la reestructuración de la cromatina, crea un ambiente celular que podría facilitar la aparición de mutaciones preleucémicas, como las que afectan al gen GATA1.
Conocimiento que podría ayudar a identificar niños con síndrome de Down con mayor riesgo a tener leucemia
El trabajo mejora la comprensión de las enfermedades hematológicas asociadas al síndrome de Down y presenta qué características, como la alteración de cómo se empaqueta el ADN en el núcleo, son favorecidas para aumentar la predisposición al cáncer.
Además, la investigación abre una vía para detectar a aquellos niños con Síndrome de Down que están en riesgo de desarrollar leucemia. La identificación del aumento del estrés oxidativo y los cambios en la regulación genética en las células madre hematopoyéticas podrían ser útiles para diseñar pruebas diagnósticas en esta dirección.
Artículo de investigación: Marderstein, A.R., De Zuani, M., Moeller, R. et al. Single-cell multi-omics map of human fetal blood in Down syndrome. Nature 634, 104–112 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07946-4
Fuentes:
Malinge S. Childhood leukaemia in Down’s syndrome primed by blood-cell bias. Nature. 2024 Oct;634(8032):40-42. doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-02785-9
Now we know why children with Down’s syndrome have higher risk of Leukemia. https://news.ku.dk/all_news/2024/09/children-with-downs-syndrome-leukemia/
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