Institutos Nacionales de Salud de EE. UU.
Una investigación financiada por los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. podría cambiar nuestra forma de pensar sobre las causas de trastornos como el Parkinson.
Los investigadores han descubierto que una proteína llamada α-sinucleína fosforilada, que está asociada con varias enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson y la demencia de cuerpos de Lewy, también está implicada en los procesos normales de cómo las neuronas se comunican entre sí en un cerebro sano. La investigación, publicada en Neuron, fue financiada en parte por el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS, por sus siglas en inglés), que forma parte de los Institutos Nacionales de Salud.
La fosforilación es un proceso en el que se añade un ion fosfato a un aminoácido específico, o bloque de construcción, de una proteína, en este caso la proteína α-sinucleína. Esta adición puede cambiar la forma de esa proteína, haciendo que cambie su nivel de actividad. La mayoría de los estudios sobre la α-sinucleína fosforilada han estudiado su papel en ciertos trastornos neurológicos como la enfermedad de Parkinson y la demencia por cuerpos de Lewy, donde se acumula en cúmulos de proteínas llamados cuerpos de Lewy. Se cree que estos cúmulos son tóxicos para las neuronas, y una de las hipótesis predominantes es que la fosforilación de la proteína α-sinucleína desencadena estas enfermedades.
«En la mayoría de los estudios realizados hasta la fecha, se asume que la mera presencia de fosforilación de α-sinucleína es un marcador de patología para ciertos trastornos, como el Parkinson y las demencias con cuerpos de Lewy», dijo Beth-Anne Sieber, Ph.D., directora del programa, NINDS. «Recientemente, ha habido un considerable interés en el desarrollo de medicamentos que impidan la fosforilación de la α-sinucleína como una forma de tratar estos trastornos. Estos hallazgos desafían las hipótesis actuales sobre cómo estos trastornos pueden originarse en el cerebro y pueden dar una idea de cómo podríamos tratarlos mejor.»
Trabajos anteriores del laboratorio del Dr. Subhojit Roy, profesor de la Universidad de California en San Diego y autor principal del estudio, sugerían que, en un cerebro sano, la proteína α-sinucleína atenúa los disparos neuronales excesivos para regular la comunicación neuronal. Al explorar esta teoría, el grupo de Roy descubrió inesperadamente que la fosforilación era necesaria para el funcionamiento normal de la α-sinucleína.
Utilizando una estrategia de modelado molecular para observar la estructura de la α-sinucleína, Roy y sus colegas, dirigidos por el investigador postdoctoral Leonardo Parra-Rivas, Ph.D., descubrieron que cuando la α-sinucleína se fosforila, su estructura cambia de un modo que favorece las interacciones con otras proteínas en cerebros sanos. Además, observaron una relación entre el aumento de la actividad neuronal por medios eléctricos o químicos y el aumento de la cantidad de α-sinucleína fosforilada tanto en células cultivadas como en tejido cerebral de ratón. Este hallazgo sugiere que podría existir una relación entre la actividad sináptica y la fosforilación de la α-sinucleína.
Además, los experimentos demuestran que la fosforilación es necesaria para que la α-sinucleína desempeñe su función de ensamblar una red de proteínas que unen las vesículas sinápticas -bolsas que liberan sustancias químicas que permiten a las neuronas comunicarse entre sí y con otras células- y ralentizar la actividad neuronal. Por tanto, la α-sinucleína fosforilada actúa casi como un mecanismo de freno o embrague para mantener bajo control la actividad en determinados circuitos neuronales, lo que sugiere que podría tener una función en cerebros sanos, que no se había investigado anteriormente.
«En retrospectiva, no habíamos observado la fosforilación de la sinucleína de la forma correcta», afirma Roy. «Tomemos por ejemplo los circuitos del bulbo olfatorio, que según nuestros datos tiene altos niveles de α-sinucleína fosforilada. La nariz nunca deja de oler, así que tiene que estar activa todo el tiempo». Una hipótesis es que la fosforilación de la sinucleína puede haber evolucionado como mecanismo de seguridad para proteger los circuitos neuronales que necesitan estar hiperactivos.»
La presencia constante de fosforilación de α-sinucleína en ciertas regiones cerebrales podría reflejar una necesidad de este estado bioquímico en esas áreas. Se necesitan estudios adicionales para comprender cómo los eventos de frecuencia relativamente baja en un cerebro sano, cuando se acumulan a lo largo de la vida, pueden desencadenar la acumulación patológica de α-sinucleína en cuerpos de Lewy, dando lugar a la enfermedad de Parkinson y a las demencias con cuerpos de Lewy.
Además, las terapias diseñadas para bloquear la fosforilación de la propia α-sinucleína pueden tener que considerar las consecuencias adversas no deseadas de bloquear un proceso que puede ayudar a mantener las neuronas funcionales durante los periodos de máxima actividad.
Artículo científico: Parra-Rivas LA, et al. Serine-129 phosphorylation of α-synuclein is an activity-dependent trigger for physiologic protein-protein interactions and synaptic function. Neuron. 2023 Dec 20;111(24):4006-4023.e10. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.neuron.2023.11.020
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