El análisis genómico de una familia de cuatro generaciones revela que la tasa de mutación en humanos es más alta de lo estimado y varía ampliamente según la región del genoma.
En cualquier especie la aparición espontánea de mutaciones (no presentes en progenitores) contribuye a la diversidad genética, a que los individuos sean diferentes entre sí. Los humanos no son una excepción y la aparición de nuevas mutaciones puede llevar a la aparición de una enfermedad genética o a una característica no presente hasta el momento en una familia. La cuestión es, cómo y con qué frecuencia se generan estas mutaciones. Porque comprender este proceso es la llave para entender la variabilidad genética humana.
Para responder a estas preguntas un equipo de investigadores ha analizado en detalle los genomas de 28 personas pertenecientes a una misma familia de cuatro generaciones. El estudio, publicado en Nature, proporciona uno de los recursos más completos hasta la fecha con información sobre la aparición de mutaciones en humanos.
Los resultados muestran que la tasa de mutación del genoma humano es considerablemente mayor de lo estimado anteriormente, que existe un sesgo marcado hacia el origen paterno y que las regiones con secuencias repetitivas concentran la mayoría de los cambios. “Lo que más nos emocionó fue descubrir que la tasa de nuevas mutaciones variaba más de veinte veces dependiendo de la ubicación en el genoma”, ha destacado Evan Eichler, profesor de genómica en la Universidad de Washington y director del trabajo.
Cuatro generaciones para estimar cúanto muta el genoma humano
Dirigido por investigadores de la Universidad de Washington el equipo enfocó el estudio en una extensa familia que lleva décadas participando en investigaciones genéticas.
Los investigadores ensamblaron los genomas completos de sus miembros utilizando cinco tecnologías de secuenciación complementarias, tanto de lectura corta como larga. Esta aproximación les permitió sortear algunas limitaciones de estudios previos, relacionadas con el análisis de regiones genómicas altamente repetitivas. Como resultado, el equipo pudo analizar con precisión más del 95 % del genoma de cada persona. Y esto les permitió identificar de forma fiable las variantes de novo que aparecen en cada generación.
En total, los investigadores estimaron que, entre una generación y la siguiente se producen entre 98 y 206 mutaciones de novo, con una media de 152 mutaciones por generación. Esta cifra supera notablemente las estimaciones previas, que rondaban las 60–70 mutaciones por generación. Además, refleja la capacidad del estudio para acceder a zonas del genoma hasta ahora difíciles de analizar, como por ejemplo los centrómeros y la heterocromatina del cromosoma Y.
Dominancia paterna y diferencias en la tasa de mutación en diferentes regiones del genoma
El análisis también reveló que el 75–81 % de las mutaciones germinales tienen un origen paterno. Este papel dominante del padre en la transmisión de nuevas variantes, posiblemente esté relacionado con la mayor tasa de divisiones durante la producción de los espermatozoides y el aumento de mutaciones con la edad paterna.
Por otra parte, aproximadamente un 16 % de las mutaciones detectadas se producen después de la fecundación y no presentan sesgo hacia uno u otro progenitor. Estas mutaciones, muchas de las cuales sí se transmiten a la siguiente generación al afectar a los gametos, contribuyen también a la variabilidad genética heredada.
Otra observación relevante es que la tasa de mutación es diferente según la región genómica. Por ejemplo, los investigadores encontraron que las regiones repetitivas habitualmente excluidas de los estudios tradicionales, representan algunos de los puntos más mutables del genoma. En varios casos, los investigadores observaron múltiples eventos de expansión o contracción en una sola generación, indicando una inestabilidad significativa en estas regiones
Finalmente, los investigadores detectaron entre 3 y 7 variantes estructurales (que afectan a regiones más extensas del genoma) de novo por generación, muchas de ellas localizadas en regiones centrómericas. Algunas de estas variantes podrían afectar a la organización de la maquinaria de división celular, lo que resalta su posible impacto funcional.
Un recurso para la investigación del genoma humano
Los resultados del trabajo refuerzan la idea de que la tasa de mutación no es uniforme en el genoma humano, sino que depende de factores como el contenido repetitivo, la identidad de secuencia y el contexto genómico. Además, ponen de manifiesto la importancia de incluir todas las regiones del genoma para comprender plenamente la dinámica mutacional en humanos.
Esto es importante porque los investigadores reconocen que, a pesar de la alta resolución obtenida en su análisis, todavía existen limitaciones. Algunas regiones, como los brazos cortos de los cromosomas acrocéntricos, siguen sin estar completamente resueltas debido a su composición repetitiva.
Otra cuestión a tener en cuenta es que los patrones de mutación pueden variar entre familias, por lo que será necesario estudiar otras familias multigeneracionales para obtener estimaciones más representativas a nivel poblacional.
Mientras tanto, el trabajo proporciona un recurso público para el análisis de la tasa de mutación en humanos. Dentro de las aplicaciones posibles, los investigadores destacan la investigación básica, la mejora de los algoritmos de detección de variantes y el desarrollo de nuevas tecnologías de secuenciación.
Artículo científico:
Porubsky, D., Dashnow, H., Sasani, T.A. et al. Human de novo mutation rates from a four-generation pedigree reference. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08922-2
Otras fuentes:
Porubsky D y Eichler EE. Genomes from a four-generation family reveal the rate of new mutations. Nature. doi: https://doi.org/10.1038/d41586-025-01474-5
4 generations help science explore genome mutation rate. https://newsroom.uw.edu/news-releases/4-generations-help-science-explore-genome-mutation-rate
