Telómeros, inflamación y mitocondrias colaboran para prevenir el cáncer

Amparo Tolosa, Genotipia

Cuando los telómeros se acortan demasiado, se comunican con las mitocondrias para activar una respuesta inflamatoria que elimina las células inestables, revela un reciente estudio del Instituto Salk. El descubrimiento, que implica la interacción de tres marcas distintivas del envejecimiento: telómeros, mitocondrias e inflamación, ofrece también nuevas claves sobre los mecanismos que protegen del cáncer.

Con las sucesivas divisiones celulares, los telómeros que protegen los extremos de los cromosomas se acortan, hasta llegar a un punto crítico en el que, para prevenir daños mayores, se activa una cascada molecular dirigida a provocar la muerte de la célula. Si las células consiguen evitar esta denominada crisis replicativa, su genoma inestable acumula mutaciones que contribuyen a su transformación en células tumorales.

Hasta el momento, se sabía que la crisis replicativa y la pérdida de función de los telómeros asociada, activa una ruta inmunitaria que, a su vez, activa una forma de autofagia e induce la muerte de la célula afectada. Sin embargo, no se sabía exactamente, qué conectaba el acortamiento de los telómeros con la señalización inmune. Un reciente estudio del Instituto Salk, publicado en Nature hace unas semanas, ha identificado una comunicación de señales entre los telómeros y las mitocondrias, que ofrece una imagen más completa de cómo diversos mecanismos característicos del envejecimiento confluyen para evitar que las células pierdan el control.

Mecanismo inmunitario relacionado 

En una primera aproximación los investigadores utilizaron la herramienta de edición del genoma CRISPR para identificar genes relacionados con la supervivencia celular a la crisis replicativa.

El equipo utilizó CRISPR para introducir mutaciones en fibroblastos humanos, en los que indujeron crisis replicativa. En este punto su planteamiento era que las células que sobreviviesen habrían perdido rutas necesarias para los procesos que normalmente activan la crisis replicativa y llevan a una muerte celular “preventiva”. Al analizar estas células e identificar los genes implicados los investigadores detectaron un enriquecimiento en genes relacionados con la inmunidad innata.

Los resultados también apuntaron a ZBP1, que codifica un sensor inmunitario, como gen de interés.   Al investigar en mayor detalle la actividad de este gen, el equipo encontró que su expresión se induce durante la crisis replicativa, en respuesta a una ruta del sistema inmunitario innato que reacciona a la presencia de ADN telomérico dañado en el citosol.

Sin embargo, la expresión de ZBP1 por sí misma no induce la muerte celular durante la crisis replicativa. Los investigadores encontraron que también son necesarias señales procedentes de los telómeros defectuosos. Concretamente, ZBP1 se une a un tipo de ARN no codificante transcrito a partir de los telómeros, que contiene repeticiones teloméricas,lo que promueve una respuesta inmunitaria mediada por interferón.

Las mitocondrias, también implicadas   

Por último los investigadores encontraron una conexión entre la alteración de los telómeros y las mitocondrias. A través de diversos experimentos el equipo encontró que ZBP1 forma filamentos en las membranas de las mitocondrias que activan las llamadas proteínas MAVS, proteínas de señalización antiviral mitocondrial que actúan como sensores de ARN en la membrana de la mitocondria. Esta activación induce una respuesta inflamatoria, que sumada a la activación de la autofagia (por un mecanismo todavía sin determinar), termina induciendo la muerte de la célula.

En resumen, en la crisis replicativa, la proteína ZBP1 detecta los ARNs TERRA derivados de los telómeros defectuosos y se une a los mismos, activando una cascada de señalización que facilita la muerte de la célula. Este mecanismo previene que las células con telómeros extremadamente cortos y por tanto, un genoma inestable, se mantengan en activo y facilita su eliminación antes de que puedan derivar en un proceso tumoral.

“Los telómeros, las mitocondrias y la inflamación son tres marcas distintivas del envejecimiento que suelen estudiarse de forma aislada”, ha indicado Gerald Shadel, director del Centro de Investigación Nathan Shock de Biología del Envejecimiento y uno de los responsables del trabajo. “Nuestros resultados que muestran que los telómeros estresados envían un mensaje de ARN a la mitocondria para causar inflamación resaltan la necesidad estudiar las interacciones entre estas marcas distintivas para comprender el envejecimiento completamente y quizás intervenir para aumentar la esperanza de vida en humanos”.

Entre sus planes futuros los investigadores planean analizar en mayor detalle las bases moleculares de las rutas implicadas, así como explorar el potencial de actuar sobre las mismas para prevenir o tratar el cáncer.

Artículo científico: Nassour, J., Aguiar, L.G., Correia, A. et al. Telomere-to-mitochondria signalling by ZBP1 mediates replicative crisis. Nature 614, 767–773. 2023. https://doi.org/10.1038/s41586-023-05710-8

Fuente: Telomeres, mitochondria, and inflammation oh my! Three hallmarks of aging work together to prevent cancer. https://www.salk.edu/news-release/telomeres-mitochondria-and-inflammation-oh-my-three-hallmarks-of-aging-work-together-to-prevent-cancer/

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