Científicos de los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU han logrado reducir la gravedad de la Enfermedad de Tay-Sachs de Aparición Tardía en cultivos de células humanas y en un modelo murino mediante el uso de un novedoso tratamiento de edición genética. El estudio podría tener implicaciones para otros trastornos de almacenamiento lisosomal
La Enfermedad de Tay-Sachs de Aparición Tardía es una forma rara de la enfermedad de Tay-Sachs, con signos y síntomas como debilidad muscular, pérdida de coordinación, espasmos musculares y, en ocasiones, pérdida de la función mental que comienza en la infancia tardía y se prolonga hasta la edad adulta.
Se trata de un trastorno genético causado por una mutación en el gen HEXA que provoca una deficiencia de una enzima fundamental para descomponer una sustancia grasa del cerebro, conocida como gangliósido GM2. La acumulación de esta sustancia grasa daña las células nerviosas del cerebro y la médula espinal. La cantidad de enzima que sigue produciendo el organismo afecta a la gravedad de la enfermedad y a la edad de aparición.
Los investigadores se han centrado específicamente en la Enfermedad de Tay-Sachs de Aparición Tardía para esta investigación y terapia porque otras formas de la enfermedad de Tay-Sachs se manifiestan de forma más repentina. La forma infantil de la enfermedad suele diagnosticarse en los primeros 3-6 meses de vida y es mortal a los 4-5 años de edad. Las personas con Enfermedad de Tay-Sachs de Aparición Tardía tienen un nivel de actividad enzimática de beta-hexosaminidasa A de entre el 4 y el 6 %, mientras que los bebés no tienen actividad enzimática, lo que acelera la acumulación del gangliósido GM2, que es perjudicial. Los niños diagnosticados con la forma juvenil de la enfermedad suelen fallecer en la adolescencia.
Edición genética directa sobre la causa de la enfermedad
Mediante la corrección del gen HEXA, los científicos lograron aumentar la actividad de la enzima, conocida como beta-hexosaminidasa A, retrasar la aparición de los síntomas y prolongar significativamente la esperanza de vida en el modelo murino.
“Con Enfermedad de Tay-Sachs de Aparición Tardía, una ligera corrección tendrá un gran impacto. Esta edición solo necesitará aumentar la actividad enzimática en un 10 % aproximadamente para evitar que los síntomas empeoren y mejorar su calidad de vida”, ha afirmado el Dr. Richard Proia, del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales de los NIH y autor del artículo . “Hemos descubierto que es posible abrir la puerta a una mayor actividad enzimática, ahora tenemos que averiguar cómo hacerlo en una persona”.
Los científicos creen que este nivel de trabajo preclínico ha sentado las bases para avanzar hacia los ensayos en participantes humanos. Los investigadores estiman que Enfermedad de Tay-Sachs de Aparición Tardía afecta a unas 500 personas en todo el mundo, y actualmente cuentan con unos 25 participantes en un estudio en curso en el Centro Clínico de los NIH en Bethesda, Maryland. Las células humanas utilizadas en este estudio fueron donadas por uno de los participantes, que es único porque tiene dos copias del gen mutado.
“Nunca había conocido a un participante en un estudio que estuviera tan ansioso y entusiasmado por formar parte del proceso científico”, ha destacado la Dra. Cynthia Tifft, autora del estudio, del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano de los NIH. “Es inspirador trabajar con alguien que se mantiene positivo y comprometido a pesar de que este trastorno le priva del control sobre su cuerpo. Me motiva cada día saber que el trabajo que hacemos es importante”.
Retos e implicaciones del desarrollo de la terapia de edición genética para la enfermedad de Tay-Sachs de aparición tardía
Aunque el avance actual aún no es una cura ni un tratamiento viable, los investigadores creen que están en el camino hacia un posible tratamiento.
En futuros estudios se investigarán las mejores formas de aplicar la edición genética al sistema nervioso central y al cerebro. Muchos otros estudios de edición genética han utilizado un método conocido como virus adenoasociado (AAV) para aplicar ediciones de ADN a las células objetivo. Un AAV es un virus sin envoltura que puede diseñarse como vehículo de administración, pero que plantea problemas en muchos adultos que pueden haber desarrollado anticuerpos contra algunas de las partículas víricas comunes utilizadas para el mecanismo de administración. Otro obstáculo es diseñar un método de administración que pueda atravesar la barrera hematoencefálica, un área en la que los vectores AAV pueden necesitar mejoras.
Se sabe que las mutaciones en el gen HEXA que causan la enfermedad de Tay-Sachs se encuentran con mayor frecuencia en determinadas poblaciones, como las comunidades judías de Europa Central y Oriental (judíos ashkenazíes), determinadas comunidades francocanadienses de Quebec, la comunidad cajún de Luisiana y la comunidad amish del Viejo Orden de Pensilvania. En Estados Unidos, a las mujeres embarazadas y a sus parejas se les suele realizar un análisis de sangre para identificar a los portadores de la mutación del gen HEXA que causa la enfermedad de Tay-Sachs.
Entre los trastornos similares para los que este avance tiene implicaciones se encuentran la gangliosidosis GM1, la enfermedad de Sandhoff, la enfermedad de Niemann-Pick, la enfermedad de Krabbe y la enfermedad de Gaucher.
Artículo científico
Allende ML, et al. CNS-targeted base editing of the major late-onset Tay-Sachs mutation alleviates disease in mice. J Clin Invest. 2025 Jun 17;135(16):e183434. doi: https://doi.org/10.1172/jci183434
