Una única dosis de terapia génica administrada directamente al sistema nervioso mejora la función motora en niños y adolescentes con atrofia muscular espinal.
La atrofia muscular espinal es una enfermedad neuromuscular rara de origen genético, caracterizada por la pérdida progresiva de función motora y fuerza. En la última década el desarrollo de diversas terapias dirigidas a sus causas moleculares ha transformado la forma de abordar la enfermedad, especialmente cuando el tratamiento se inicia a edad temprana.
En la actualidad existen tres tratamientos modificadores de la enfermedad aprobados. Uno de ellos, onasemnogene abeparvovec, es una terapia génica autorizada en Estados Unidos y Europa como tratamiento intravenoso en niños menores de 2 años. Sin embargo, para niños mayores y adolescentes, las opciones terapéuticas son más limitadas, y suelen depender de tratamientos crónicos.
Un ensayo clínico, cuyos resultados se han publicado recientemente en Nature Medicine, ofrece una nueva aproximación para los pacientes mayores de dos años. Los investigadores han observado que una única inyección de la terapia génica onasemnogene abeparvovec administrada directamente al sistema nervioso mejora de forma significativa la función motora en pacientes con atrofia muscular espinal de entre 2 y 18 años, que nunca habían caminado de forma independiente.
Una terapia génica para la atrofia muscular espinal
La atrofia muscular espinal está causada por la pérdida de función del gen SMN1, que deriva en un déficit de la proteína SMN. Esta proteína es esencial para la supervivencia y el correcto funcionamiento de las motoneuronas y su deficiencia conduce a una degeneración progresiva de estas neuronas dando como resultado debilidad muscular, atrofia y pérdida de habilidades motoras.
Otro gen muy similar a SMN1, denominado SMN2 puede producir pequeñas cantidades de esta proteína. Sin embargo su capacidad compensatoria es limitada ya que, debido a un procesado alternativo del ARN mensajero, se traduce principalmente en una proteína truncada y no funcional. Dos de los tratamientos específicos para la atrofia muscular espinal, el nusinersen y el risdiplam, están dirigidos precisamente a regular el procesado del ARN mensajero de SMN2. No obstante, ambos tratamientos requieren una administración continuada, por vía intratecal u oral, respectivamente.
La terapia génica onasemnogene abeparvovec actúa de forma diferente. Utiliza un vector viral adenoasociado para introducir una copia funcional del gen SMN1 en las células del paciente. Esta estrategia permite la producción sostenida de la proteína SMN tras una única administración. En su formulación intravenosa, el tratamiento está aprobado para su uso en lactantes, donde ha demostrado beneficios clínicos relevantes cuando se administra de forma precoz.
La principal novedad evaluada en el estudio recientemente publicado en Nature Medicine es la vía de administración. En lugar de la infusión intravenosa, los investigadores han analizado una administración intratecal, directamente en el líquido cefalorraquídeo. Esta estrategia busca maximizar la llegada del vector al sistema nervioso central y limitar la exposición sistémica. Con estas mejoras, los investigadores pensaron que podría ser utilizada en niños y adolescentes con la enfermedad que, hasta ahora, solo podían acceder a tratamientos de administración crónica.
Resultados prometedores de la terapia génica en niños y adolescentes con atrofia muscular espinal
Los investigadores evaluaron la eficacia de una única administración intratecal de onasemnogene abeparvovec en un ensayo clínico de fase 3 en el que participaron 126 niños y adolescentes de entre 2 y 18 años con atrofia muscular espinal que podían sentarse sin apoyo, pero que nunca habían caminado de forma independiente.
Los participantes fueron asignados de forma aleatoria para recibir la terapia génica intratecal o un procedimiento simulado. Tras un periodo de seguimiento de 52 semanas en el que se evaluaron los cambios en la función motora, los pacientes tratados con onasemnogene abeparvovec mostraron una mejoría significativamente mayor en comparación con el grupo control.
Las diferencias entre ambos grupos se observaron de forma temprana y se mantuvieron a lo largo de todo el periodo de seguimiento. Los investigadores observaron mejoras en habilidades motoras concretas, como cambios posturales, un mayor control del tronco o avances en la movilidad, aspectos especialmente relevantes en una enfermedad caracterizada por una evolución progresiva.
En términos de seguridad, el perfil observado fue comparable entre los grupos tratados y control. Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron infecciones respiratorias y episodios de fiebre, habituales en esta población, así como efectos transitorios asociados al procedimiento intratecal.
Resultados en pacientes con tratamientos previos discontinuados
En paralelo al estudio de la terapia génica en pacientes sin tratamiento previo, Nature Medicine ha publicado los resultados de un segundo estudio que evalúa la administración intratecal de onasemnogene abeparvovec en niños y adolescentes con atrofia muscular espinal que habían recibido previamente otras terapias modificadoras de la enfermedad y las habían discontinuado.
Este estudio, de fase 3b incluyó a 27 pacientes de entre 2 y 18 años que habían sido tratados durante varios años con nusinersen o risdiplam, pero que interrumpieron estas terapias antes de recibir la terapia génica. Todos los participantes podían sentarse sin apoyo y nunca habían caminado de forma independiente (un perfil representativo de la práctica clínica real en edades más avanzadas).
Tras una única administración intratecal de la terapia génica, los investigadores observaron una estabilización global de la función motora a lo largo de las 52 semanas de seguimiento. Las puntuaciones en las escalas de función motora se mantuvieron estables en la mayoría de los participantes, con variabilidad individual y algunos casos que mostraron ganancias funcionales discretas.
En cuanto a la seguridad, el perfil observado fue coherente con el descrito en estudios previos de la terapia génica.
En conjunto, estos resultados sugieren que la administración intratecal de onasemnogene abeparvovec podría ser una opción terapéutica también en pacientes con atrofia muscular espinal previamente tratados, en los que la interrupción de terapias crónicas plantea un reto clínico. Aunque el tamaño muestral es limitado y el diseño no incluye grupo control, los datos aportan evidencia complementaria sobre el potencial de la terapia génica en un contexto más cercano a la práctica clínica habitual.
Potencial ampliación de las terapias avanzadas para la atrofia muscular espinal
Los resultados de ambos estudios plantean que la terapia génica para la atrofia muscular espinal puede ser beneficiosa más allá de la primera infancia, ampliando el horizonte terapéutico a edades en las que la pérdida neuronal ya está establecida. En este contexto, incluso la estabilización o mejoras modestas en la función motora adquieren un valor clínico significativo.
Los autores del trabajo indican la necesidad de un seguimiento a más largo plazo para confirmar la durabilidad del efecto y descartar posibles acontecimientos adversos tardíos. Otra cuestión a tener en cuenta será definir qué perfiles de pacientes podrían beneficiarse en mayor medida de esta estrategia y cómo integrar la terapia génica intratecal en la práctica clínica junto a los tratamientos ya disponibles.
Artículos científicos
Proud, C.M., Vũ, D.C., Wilmshurst, J.M. et al. Intrathecal onasemnogene abeparvovec in treatment-naive patients with spinal muscular atrophy: a phase 3, randomized controlled trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04103-w
Kwon, J.M., Munell, F., Le Goff, L. et al. Intrathecal onasemnogene abeparvovec for treatment-experienced patients with spinal muscular atrophy: a phase 3b, open-label trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04119-2
