Una terapia génica dirigida al corazón genera mejoras funcionales y de calidad de vida en pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada.
La terapia experimental utiliza un vector viral con afinidad cardíaca para restaurar la contractilidad del músculo cardiaco.
La insuficiencia cardiaca es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Los tratamientos farmacológicos actuales permiten ralentizar la progresión de la enfermedad y mejorar los síntomas. Sin embargo, muchos pacientes no responden adecuadamente, lo que ha motivado la búsqueda de nuevas aproximaciones terapéuticas.
La terapia génica es una prometedora alternativa para tratar la insuficiencia cardiaca. Ofrece la posibilidad de actuar sobre los mecanismos moleculares responsables de la disfunción del miocardio. No obstante, hasta la fecha no existe ninguna terapia génica aprobada para esta indicación, debido a múltiples limitaciones técnicas y clínicas.
Esta situación podría estar cerca de cambiar. Recientemente un estudio publicado en Nature Medicine ha presentado los primeros resultados de una terapia experimental en pacientes con insuficiencia cardiaca. El ensayo indica que una única administración de la terapia, denominada AB-1002, es segura y puede producir mejoras sostenidas en la función cardiaca y la calidad de vida a los 12 meses del tratamiento.
Una terapia diseñada para llegar a las células del corazón
El primer objetivo de toda terapia más allá de la seguridad es que el producto génico terapéutico llegue a las células adecuadas. La terapia génica AB-1002 está diseñada para regular el transporte del calcio en las células del miocardio, proceso que está alterado de forma característica en la insuficiencia cardiaca. Para cumplir su función y restaurar la función contráctil del corazón, la terapia consta de un vector viral adenoasociado (AAV) con afinidad específica por el tejido cardiaco. En su interior, el vector transporta el gen de una forma activa del inhibidor 1 de la proteína fosfatasa 1 (I-1c), una molécula clave en la regulación de la bomba de calcio SERCA2a.
En condiciones normales, la proteína fosfatasa 1 (PP1) desfosforila el fosfolambán, lo que reduce la actividad de SERCA2a y, con ello, la capacidad del corazón para relajarse y contraerse eficazmente. I-1c bloquea la acción de PP1, manteniendo fosforilado el fosfolambán y favoreciendo la actividad de SERCA2a. Como resultado, se mejora la recaptación de calcio en el retículo sarcoplásmico, se estabiliza el ciclo contracción-relajación y se potencia el rendimiento del músculo cardiaco.
Los primeros resultados de la nueva terapia génica para el corazón son prometedores
El ensayo de fase 1 (NCT04179643) incluyó a once pacientes con insuficiencia cardiaca grave no causada por obstrucción de las arterias. Todos los participantes recibieron una única infusión intracoronaria de AB-1002 mediante un procedimiento estándar de cateterismo cardiaco, sin necesidad de inmunosupresión ni hospitalización prolongada.
El equipo evaluó dos dosis diferentes y realizó seguimiento a los pacientes durante 12 meses. Además de monitorizar la seguridad del tratamiento, también analizaron parámetros de la función cardiaca, la capacidad funcional y la calidad de vida. Y, en uno de los pacientes al que tuvieron que realizar una biopsia, estudiaron el tejido del músculo cardiaco, donde pudieron confirmar la expresión del gen introducido y su actividad biológica.
Los investigadores no detectaron efectos adversos relacionados con el tratamiento y los eventos registrados fueron en su mayoría leves o moderados. Un paciente falleció durante el estudio, pero la causa se consideró ajena a la terapia.
Los pacientes mostraron mejoras clínicas significativas. Aquellos que habían recibido la menor dosis mostraron, además, mejoras adicionales, como una mayor distancia recorrida en la prueba de marcha.
Avances respecto a terapias génicas previas
Los resultados del estudio marcan un punto de inflexión tras décadas de ensayos fallidos en terapia génica para el corazón. Hace casi veinte años, el programa CUPID, dirigido por Roger J. Hajjar, evaluó una terapia dirigida al gen de la bomba de calcio SERCA2a. Esta terapia mostró actividad biológica. Sin embargo, no logró alcanzar los objetivos clínicos en los ensayos más avanzados, debido a una baja eficiencia para introducir el gen en las células y a la falta de especificidad del vector para el tejido cardiaco, entre otros factores.
Desde entonces, el diseño y producción de vectores ha evolucionado. AB-1002 utiliza una cápside o envoltura del virus optimizada para dirigirse con alta especificidad al miocardio y evitar otros órganos como el hígado. Además, en lugar de introducir directamente la proteína SERCA2a, AB-1002 transporta un gen que regula indirectamente la actividad de SERCA2a a través de mantener fosforilado el fosfolambán.
Hacia ensayos clínicos más amplios
Los resultados obtenidos han dado lugar al inicio de un nuevo ensayo GenePHIT (NCT05598333), actualmente en fase 2. El ensayo evaluará la eficacia de AB-1002 en 150 pacientes en centros de investigación de Estados Unidos, Canadá y Europa. El reclutamiento está en fase avanzada y se espera completar la administración a principios del próximo año, con los primeros resultados disponibles en el transcurso de 2026.
Esta nueva fase permitirá confirmar si las mejoras funcionales observadas en la fase 1 son reproducibles en una población más amplia y con un diseño metodológico más riguroso. Además, incluirá a pacientes con anticuerpos preexistentes contra AAV, lo que ampliará la aplicabilidad clínica futura de la terapia.
“Creemos que existe una necesidad crítica de avanzar en terapias innovadoras que se centren en las causas fundamentales de la insuficiencia cardíaca congestiva, por lo que nos complace ver que estos datos sobre el AB-1002 se han publicado y compartido con la comunidad científica a través de Nature Medicine, una revista científica de gran impacto revisada por pares”, ha destacado Canwen Jiang, director médico de AskBio, empresa del grupo Bayer, que está desarrollando la terapia. “Estamos deseando seguir evaluando la seguridad y la eficacia del AB-1002 en nuestro ensayo de fase II en curso, GenePHIT, que actualmente está reclutando participantes en Canadá, Europa, el Reino Unido y los Estados Unidos, y esperamos poder compartir los resultados una vez que estén disponibles”.
Artículo científico
Henry, T.D., Chung, E.S., Alvisi, M. et al. Cardiotropic AAV gene therapy for heart failure: a phase 1 trial. Nat Med. 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-025-04011-z
Fuentes
Müller, O.J., Hille, S. & Kliesow Remes, A. Cardiac gene therapy makes a comeback. Nat Med (2025). DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-025-04002-0
AskBio Announces Publication in Nature Medicine of 12-month data from Phase 1 Trial of AB-1002 Gene Therapy in Participants with Congestive Heart Failure. https://www.askbio.com/askbio-announces-publication-in-nature-medicine-of-12-month-data-from-phase-1-trial-of-ab-1002-gene-therapy-in-participants-with-congestive-heart-failure/
