El tratamiento de esta rara enfermedad infantil fue bien tolerado y ralentizó la pérdida de función motora.
Una terapia génica en fase de investigación para una enfermedad neurodegenerativa rara que comienza en la primera infancia, conocida como neuropatía axonal gigante, ha sido bien tolerada y mostró signos de beneficio terapéutico en un ensayo clínico dirigido por los Institutos Nacionales de Salud (NIH).
En la actualidad, no existe tratamiento para la neuropatía axonal gigante y la enfermedad suele ser mortal a los 30 años de edad. Catorce niños con neuropatía axonal gigante, de edades comprendidas entre los 6 y los 14 años, fueron tratados con terapia de transferencia génica en el Centro Clínico de los NIH y seguidos durante unos seis años para evaluar su seguridad. Los resultados del ensayo clínico en fase inicial se han publicado en la revista New England Journal of Medicine.
La terapia génica utiliza un virus modificado para administrar copias funcionales del gen GAN, defectuoso en la neuropatía axonal gigante, a las células nerviosas del organismo. Es la primera vez que una terapia génica se administra directamente en el líquido cefalorraquídeo, lo que permite dirigirla a las neuronas motoras y sensoriales afectadas por la neuropatía axonal gigante.
En algunas dosis, el tratamiento parece ralentizar el deterioro de la función motora. Los resultados también sugieren que la regeneración de los nervios sensoriales puede ser posible en algunos pacientes. Los resultados del ensayo son un primer indicio de que la terapia puede tener una seguridad y tolerabilidad favorables y podría ayudar a las personas con esta enfermedad que progresa rápidamente.
«Un hallazgo sorprendente del estudio fue que los nervios sensoriales, que son los primeros afectados en la neuropatía axonal gigante, empezaron a ‘despertarse’ de nuevo en algunos pacientes», ha señalado el Dr. Carsten G. Bonnemann, autor principal y jefe de la Sección de Trastornos Neuromusculares y Neurogenéticos de la Infancia del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS), que forma parte de los NIH. «Creo que es la primera vez que se demuestra que un nervio sensorial afectado en una enfermedad degenerativa genética puede rescatarse realmente con una terapia génica como ésta».
Los participantes en este ensayo, realizado por primera vez en humanos, que comenzó en 2015, recibieron una dosis única de la terapia génica, denominada scAAV9/JeT-GAN, mediante una inyección en el líquido que rodea la columna vertebral. Los dos primeros pacientes recibieron la dosis más baja de la transferencia génica, que se fue incrementando en los pacientes siguientes. A lo largo del ensayo se probaron cuatro niveles de dosis, que se estimaron a partir de los resultados de estudios en modelos animales. Sólo se relacionó potencialmente con la terapia génica un evento adverso grave (fiebre) . Además, el tratamiento derivó en 129 eventos adversos relacionados de menor gravedad, como dolor de cabeza, dolor de espalda, ritmos cardíacos irregulares e inflamación del líquido cefalorraquídeo que se trató con corticosteroides. Dos pacientes de mayor edad, que recibieron el tratamiento con la dosis más baja fallecieron durante el periodo de estudio debido a eventos relacionados con su enfermedad subyacente.
Además de la seguridad, Bonnemann y colaboradores también evaluaron las puntuaciones de la función motora y las pruebas de la función nerviosa entre los participantes en el estudio. Con niveles de dosis crecientes, comprobaron que la probabilidad de enlentecer el deterioro motor era del 44%, 92%, 99% y 90%, respectivamente. A medida que progresa la neuropatía axonal gigante, las señales eléctricas de los nervios sensoriales disminuyen y acaban desapareciendo. Con la terapia génica, 6 de 14 pacientes recuperaron la respuesta nerviosa sensorial después del tratamiento: las señales eléctricas aumentaron, dejaron de disminuir o se volvieron medibles después de haber estado ausentes.
Las mutaciones del gen GAN provocan una incapacidad para descomponer los filamentos intermedios, que son estructuras celulares que forman el armazón de las prolongaciones de las células nerviosas llamadas axones. Los axones son esenciales para la transmisión de señales entre las células cerebrales. El nombre de la enfermedad hace referencia al aspecto agrandado e hinchado del axón al microscopio. A medida que la neuropatía axonal gigante progresa, los axones de los nervios motores y sensoriales se rompen, lo que provoca dificultades de movimiento y sensibilidad porque las células nerviosas no pueden comunicarse entre sí.
Los primeros síntomas de la neuropatía axonal gigante suelen ser una marcha torpe e inestable, que se hace evidente a partir de los 2 ó 3 años de edad. La enfermedad progresa de tal forma que, a los 8 o 9 años, los pacientes suelen necesitar una silla de ruedas y, a continuación, el uso de los brazos es cada vez más limitado y el de las piernas casi nulo. En las últimas fases, los pacientes de neuropatía axonal gigante suelen necesitar asistencia respiratoria y una sonda de alimentación.
Este ensayo también podría beneficiar a la terapia génica de otras enfermedades. Los investigadores que ensayan otras terapias génicas ya han adoptado la administración directa en el líquido cefalorraquídeo, que requiere dosis más bajas en comparación con la administración habitual en el torrente sanguíneo por vena. La inyección en el líquido cefalorraquídeo también reduce la probabilidad de una respuesta inmunitaria, lo que permite que los pacientes que han desarrollado inmunidad al virus adenoasociado (AAV), el virus común utilizado como sistema de administración de genes en la terapia, puedan recibir el tratamiento. Anteriormente, los niños portadores de anticuerpos contra el AAV por exposición natural al virus habrían quedado excluidos de la terapia génica debido a su reacción inmunitaria.
Los científicos seguirán evaluando la terapia scAAV9/JeT-GAN para perfeccionar el tratamiento. A continuación, los investigadores tienen previsto comprobar si la transferencia del gen GAN es más eficaz cuando se administra a niños más pequeños o a los que se encuentran en una fase más temprana de la enfermedad. La siguiente fase del ensayo ayudará a determinar su seguridad y eficacia.
El estudio ha sido financiado por el NINDS y el Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel, Hannah’s Hope Fund, Taysha Gene Therapies Inc, Bamboo Therapeutics/Pfizer Inc, la Sociedad de Neurología Infantil y la Sociedad Americana de Terapia Génica y Celular. Hannah’s Hope Fund participó activamente en el desarrollo de la terapia, que avanzó gracias a la colaboración entre el mundo académico, la industria y las organizaciones gubernamentales. Ensayo clínico: NCT02362438
Artículo científico: Bharucha-Goebel, DX, et al., Intrathecal Gene Therapy for Giant Axonal Neuropathy. NEJM. 21 March 2024. DOI: 10.1056/NEJMoa2307952(link is external)
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