Una terapia génica para la osteoartritis muestra resultados prometedores en ratas y células humanas

Amparo Tolosa, Genotipia

 

Investigadores del Instituto Salk  han demostrado que la combinación de dos fármacos administrados mediante terapia génica reduce la manifestación de la osteoartritis, tanto en un modelo animal en rata como en células humanas.

osteoartritis
La terapia génica de αKLOTHO y TGFβR2 consigue mejorar la osteoartritis. En la primera imagen se muestra una articulación de rodilla sana (el cartílago aparece en rojo); en la segunda, una articulación con osteoartritis de grado 2; en la tercera una articulación cuya osteoartritis progresó a grado 4 y abajo una articulación que mejoró desde grado 2 a grado 1 tras el tratamiento. Imagen: Instituto Salk.

150 millones de personas tendrán osteoartritis en 2050, según estimaciones de la Organización Mundial de la Salud.  Además, la calidad de vida de 40 millones de ellas estará gravemente afectada como consecuencia de la principal característica de esta enfermedad crónica: el deterioro del cartílago de las articulaciones. El cartílago recubre los extremos de los huesos en las articulaciones y amortigua el rozamiento durante el movimiento, por lo que su pérdida lleva a una fricción entre los huesos, la degeneración de los tejidos conectivos que unen el músculo al hueso y la inflamación de las articulaciones.

Habitualmente la aparición de osteoartritis está asociada al envejecimiento. Con la edad, el tejido cartilaginoso experimenta diferentes cambios estructurales y moleculares que comprometen su capacidad de regeneración. De ahí que la principal forma de artritis sea tan frecuente en las personas mayores, que además son las más vulnerables a los problemas óseos. En la actualidad, existen diferentes aproximaciones de tratamiento, principalmente paliativas, como la utilización de analgésicos para el dolor de las articulaciones. Sin embargo, no existe ningún fármaco que detenga o revierta la enfermedad.

En el trabajo, los investigadores han desarrollado una terapia génica basada administrar, de forma simultánea, las instrucciones genéticas de dos moléculas, αKLOTHO y TGFβR2. La primera de ellas, αKLOTHO, actúa entre otras funciones fisiológicas como inhibidor de la degradación de la matriz extracelular y está relacionada con diversas rutas que intervienen en la aparición de osteoartritis. Por otra parte, la forma soluble de TGFβR2 puede regular la acción de TGFβ1, cuyos niveles son importantes para la regulación del tejido cartilaginoso.

La utilización de ambas moléculas por separado había mostrado tener efectos moderados sobre la osteoartritis en modelos animales, pero hasta el momento no se había evaluado los efectos de su acción combinada.  El equipo de investigadores se planteó entonces que la utilización simultánea de ambas moléculas podría potenciar la regeneración del cartílago por mecanismos complementarios. “Pensamos que mezclando las dos móleculas que funcionan de formas diferentes quizás podríamos conseguir algo mejor”, destaca Paloma Martínez Redondo, investigadora postdoctoral en el Instituto Salk y coautora principal del trabajo.

Los investigadores utilizaron un modelo de osteoartritis en rata que reproduce gran parte de la patología de la enfermedad. Para probar el tratamiento combinado de αKLOTHO y TGFβR2, el equipo introdujo las instrucciones genéticas de ambas moléculas en virus adenoasociados, que fueron inyectados directamente en las articulaciones de los ratones afectados. La terapia génica promovió la reparación de la matriz extracelular dañada por la osteoartritis y evitó la muerte de células del tejido.

Investigadores responsables del trabajo. De izquierda a derecha: Juan Carlos Izpisúa Belmonte, Paloma Martínez Redondo, Isabel Guillen Guillen y Pradeep Reddy. Imagen: Instituto Salk.

 

Seis meses tras el tratamiento los investigadores observaron una recuperación patente en la estructura del cartílago, así como una recuperación funcional de las células del tejido. En las ratas no tratadas con αKLOTHO y TGFβR2  la osteoartritis progresó de forma normal. “Desde la primera vez que probamos esta combinación de fármacos en unos pocos animales vimos una gran mejora”, señala Isabel Guillen-Guillen, investigadora en el Instituto Salk y coautora principal del artículo. “Seguimos comprobando en más animales y vimos los mismos resultados alentadores”.

¿Cómo actúa la combinación de αKLOTHO y TGFβR2 sobre las células del cartílago? Los investigadores analizaron la expresión de los genes tras la terapia génica combinada y encontraron un aumento en la actividad de 136 genes y una reducción en 18 genes. Además, detectaron que aquellos genes cuya expresión variaba en mayor grado estaban relacionados con la respuesta inmunitaria y respuesta inflamatoria.

La siguiente aproximación de los investigadores fue tratar células del cartílago de las articulaciones de pacientes con osteoartritis. Tras la terapia, el equipo observó un aumento en la expresión de genes importantes para la matriz extracelular, así como en la proliferación de las células.

El trabajo muestra, en un modelo animal y en células humanas, que el tratamiento combinado de αKLOTHO y TGFβR2 es una aproximación a tener en cuenta para tratar la osteoartritis en pacientes humanos. Estudios futuros deberán determinar cuáles son los mecanismos por los que αKLOTHO y TGFβR2  y colaboran para inducir la regeneración del cartílago, y si esta estrategia es efectiva y segura en pacientes.

Juan Carlos Izpisúa, profesor en el Laboratorio de Expresión Génica del Instituto Salk y director del trabajo se muestra muy positivo ante los resultados: “Lo realmente interesante es que es potencialmente una terapia que puede ser trasladada a la clínica de forma bastante fácil. Estamos emocionados de continuar refinando esta prometedora terapia de combinación para la utilización en humanos”.

Referencia: Martínez-Redondo P, et al.  αKLOTHO and sTGFβR2 treatment counteract the osteoarthritic phenotype developed in a rat model. Prot & Cell. 2020. Doi: https://doi.org/10.1007/s13238-019-00685-7

Fuente: Drug combo reverses arthritis in rats. https://www.salk.edu/news-release/drug-combo-reverses-arthritis-in-rats/

 

 

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