Dos terapias CAR-T dirigidas a dos proteínas asociadas a tumores consiguen reducir el crecimiento tumoral en pacientes con glioblastoma.

El glioblastoma es el tipo de cáncer cerebral más frecuente en adultos. También es el más agresivo: la supervivencia de las personas diagnosticadas se extiende apenas entre 12 y 18 meses tras el diagnóstico. Y en el caso de un glioblastoma recurrente, el pronóstico es peor.

Pese a que existen opciones de tratamiento aprobadas, como la quimioterapia, la cirugía o la radiación, su capacidad para frenar el progreso tumoral y aumentar la supervivencia de los pacientes es limitada. Este escenario ha impulsado la búsqueda de nuevas estrategias de tratamiento que ofrezcan una mayor eficacia y mejores perspectivas para los pacientes.

Una de las aproximaciones más prometedoras son las terapias CAR-T que utilizan linfocitos modificados para reconocer las células del cáncer y activar al sistema inmunitario frente a ellas. Diseñadas inicialmente para hacer frente a cánceres hematológicos, donde han demostrado su eficacia, estas terapias están siendo adaptadas para actuar también frente a tumores sólidos, como el glioblastoma.

Dos  recientes ensayos con células CAR-T dirigidos por investigadores de la Universidad de Pensilvania y el Hospital General de Massachusetts, apuntan a que este tipo de terapia celular puede ser efectiva frente al glioblastoma. Los resultados se han publicado en las revistas Nature Medicine y The New England Journal of Medicine.

Estrategia dual para hacer frente al glioblastoma

En tumores hematológicos donde las células tienen un marcador común, las células CAR-T dirigidas a reconocer un único antígeno han mostrado ser efectivas. Sin embargo, una característica de los tumores sólidos como el glioblastoma, es su heterogeneidad, el hecho de que no todas las células son iguales.

Para hacer frente a esta limitación, los investigadores responsables de ambos estudios han recurrido a la misma estrategia: programar las células T para que reconozcan dos proteínas relacionadas con el tumor.

“El problema con el glioblastoma y otros tumores sólidos es la heterogeneidad tumoral, es decir, que no todas las células de un tumor de glioblastoma son iguales ni tienen el mismo antígeno que una célula CAR T diseñada para atacar, y el glioblastoma de cada persona es único, por lo que un tratamiento que funciona para un paciente puede no ser tan eficaz para otro”, ha señalado Stephen Bagley, profesor de Hematología, Oncología y Neurocirugía en la Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania así como investigador principal en uno de los estudios. “Además, los tumores de glioblastoma pueden eludir el sistema inmunitario del paciente y bloquear las células inmunitarias -tanto las células CAR T diseñadas como las propias células inmunitarias del paciente- que de otro modo podrían combatir el tumor. Nuestro reto es conseguir que nuestro tratamiento rodee las defensas del tumor para poder matarlo”.

También en ambos casos los equipos optaron por una terapia autóloga, que consiste en que son las propias células de los pacientes las que se modifican. Estas células se extraen de los pacientes, se modifican y amplifican en laboratorio, y se vuelven a introducir en los pacientes para que ejerzan su función antitumoral.

Terapia CART-EGFR-IL13Rα2 en glioblastoma recurrente

En el estudio dirigido por investigadores de la Universidad de Pensilvania, las células CAR-T fueron programadas para reconocer y activarse frente al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y el receptor alfa 2 de la interleucina-13 (IL13Rα2). Concretamente, las células reconocen una estructura de EGFR accesible cuando esta proteína está sobreexpresada, lo que ocurre en alrededor del 60% de los glioblastomas y IL13Rα2 se expresa en alrededor del 75% de estos tumores.

En un ensayo de fase 1, seis pacientes con glioblastoma recurrente fueron tratados con las células CAR-T duales. Los investigadores obtuvieron células T de los pacientes, las modificaron para que expresaran receptores capaces de reconocer EGFR y IL13Rα2 y las amplificaron en laboratorio. Posteriormente, las administraron a los pacientes a través de una inyección en el fluido cerebroespinal, para que llegaran al cerebro.

Si bien no se cumplieron los criterios de respuesta esperados en el estudio, la evaluación del tamaño de los tumores en los pacientes tras el tratamiento sí reveló una reducción en los seis pacientes, que se mantuvo en algunos de ellos durante meses, lo que apunta a que la terapia tuvo un efecto contra el cáncer. Los seis pacientes experimentaron neurotoxicidad como efecto secundario de la terapia. No obstante, los investigadores señalaron que fue manejable.

“Estos resultados nos llenan de energía y estamos impacientes por continuar nuestro ensayo, que nos permitirá comprender mejor cómo afecta esta terapia de células CAR-T de doble diana a una gama más amplia de individuos con glioblastoma recurrente”, ha señalado Donald O´Rourke, catedrático de Neurocirugía y director del Centro Traslacional de Glioblastoma en el Abramson Cancer Center y asesor científico del ensayo.

Terapia con células CARv3-TEAM-E en glioblastoma recurrente

En el estudio dirigido por investigadores del Hospital General de Massachusetts y la Universidad de Harvard, las células CAR-T fueron programadas para reconocer y activarse frente a una versión de EGFR mutada común en cáncer, así como frente a la versión normal de EGFR que no se expresa en tejido normal cerebral, pero sí está frecuentemente presente en glioblastoma.

Se trataron tres pacientes con glioblastoma recurrente y la terapia se administró mediante una infusión intraventricular en el cerebro. En cuestión de días los investigadores observaron una rápida regresión del tumor, aunque fue transitoria en dos de los tres pacientes. En cuanto a la toxicidad, el equipo ha resaltado que no se observaron efectos tóxicos que limitaran la dosis o eventos muy graves.

Resultados prometedores que deberán confirmarse en estudios más amplios

Los dos estudios preliminares con terapias CAR-T duales, apuntan a que esta estrategia podría resultar efectiva para el glioblastoma, uno de los mayores desafíos para la investigación oncológica en la actualidad.

Ambos ensayos sugieren una señal de eficacia temprana, con reducciones en el tamaño del tumor y ausencia de efectos adversos graves. No obstante, todavía será necesario optimizar las terapias para mejorar su seguridad y  prolongar su eficacia.

“En estos momentos, se trata de un estudio en fase inicial. Queremos conseguir un efecto muy significativo a largo plazo en los pacientes con glioblastoma, por lo que las siguientes fases del estudio se centrarán en nuevas formas de mejorar la respuesta al tumor”, ha destacado Marcela Maus, directora del Programa de Inmunoterapia Celular y profesora en la Universidad de Harvard. “Todos nuestros miembros han demostrado una dedicación, una consideración y una integridad increíbles. Todos estamos comprometidos con los pacientes para que esto marque la diferencia”.

Artículos científicos: 

Bagley, S.J., Logun, M., Fraietta, J.A. et al. Intrathecal bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL13Rα2 in recurrent glioblastoma: phase 1 trial interim results. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-02893-z

Choi BD, et al. Intraventricular CARv3-TEAM-E T Cells in Recurrent Glioblastoma. N Engl J Med. 2024 Mar 13. doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2314390

Fuentes:

“Dual-Target” cell therapy appears to shrink brain tumors, Penn Medicine research finds. https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2024/march/dual-target-cell-therapy-appears-to-shrink-brain-tumors

The Astonishing Team Effort that Led to the First Trial of CAR T Cells for Glioblastoma at Mass General Brigham. https://mgriblog.org/2024/03/19/team-effort-car-t-cells-glioblastoma/

Ensayos clínicos: NCT05660369 y NCT05168423.

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