El uso prolongado de tofersen demuestra una ralentización significativa de la neurodegeneración y la progresión clínica en pacientes con ELA asociada a mutaciones en el gen SOD1.
Aproximadamente una cuarta parte de los participantes tratados tempranamente experimentaron una estabilización o mejora en la fuerza muscular y la función respiratoria.
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) se define como una enfermedad neurodegenerativa devastadora, caracterizada por la pérdida progresiva de las neuronas motoras. Esta condición conduce a una disminución implacable de las funciones musculares respiratorias y de las extremidades.
Durante décadas, la ELA ha sido sinónimo de un pronóstico fatal con opciones terapéuticas muy limitadas. La dificultad para hallar terapias eficaces surgía, en gran medida, por dos factores. Por una parte se trata de una enfermedad compleja con causas diversas. Por otra parte, el diagnóstico suele realizarse cuando el daño neuronal ya es profundo. Sin embargo, el descubrimiento en 1993 del gen SOD1 como una de las causas ligadas a la ELA familiar marcó un avance importante: la posibilidad de actuar sobre las bases moleculares de la patología.
Tras casi tres décadas de investigación, el tofersen, un oligonucleótido antisentido diseñado para reducir la producción de la proteína SOD1 alterada, ha demostrado modificar el curso de la enfermedad en ensayos clínicos recientes. Y lo hace de forma sostenida en el tiempo. Un reciente estudio publicado en JAMA Neurology, muestra resultados prometedores a largo plazo.
Cómo funciona el tofersen
Tofersen consiste en un oligonucleótido antisentido diseñado para reducir la síntesis de la proteína SOD1 alterada. Su función principal es inducir la degradación del ARN mensajero de SOD1 mediada por la RNasa H. De esta forma disminuye la producción de proteína tóxica que desencadena la degeneración neuronal.
Tras los resultados de un ensayo clínico de fase 3 denominado VALOR, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó la aprobación acelerada a tofersen en abril de 2023. En Europa, la Agencia Europea de Medicamentos también ha dado luz verde a su uso y las guías de la Academia Europea de Neurología ya recomiendan tofersen como tratamiento de primera línea para pacientes con ELA-SOD1 progresiva.
Un tratamiento que retrasa la progresión de la ELA en pacientes
Los datos finales integrados del estudio VALOR y su extensión, publicados recientemente en JAMA Neurology, aportan pruebas sobre los efectos del tratamiento con tofersen durante un periodo de hasta tres años y medio. La investigación comparó a los participantes que iniciaron tofersen de forma temprana con aquellos que lo iniciaron más tarde, tras haber recibido placebo durante los primeros seis meses.
Los resultados indican que la reducción de la proteína SOD1 en el líquido cefalorraquídeo se hizo evidente a las ocho semanas y se mantuvo hasta la semana 148. De igual forma, se observaron disminuciones máximas en los niveles de la cadena ligera de neurofilamentos (NfL) en plasma, un biomarcador clave de daño axonal. En el grupo de inicio temprano, la reducción de NfL alcanzó el 67%, frente al 64% en el grupo de inicio retrasado.
En cuanto a la función clínica, medida por la escala ALSFRS-R, el grupo de inicio temprano mostró un declive de 9.9 puntos, significativamente menor que los 13.5 puntos del grupo de inicio retrasado y mucho más favorable que la pérdida de entre 22 y 34 puntos que se estimaría según la historia natural de la enfermedad. Además, en el subgrupo de progresión rápida, el tratamiento prolongó la supervivencia libre de eventos en 3.4 años respecto al grupo de inicio retrasado.
En resumen tanto el grupo de inicio temprano como el de placebo/inicio tardío experimentaron un deterioro menor del que cabría esperar para la ELA, lo que concuerda con una ralentización de la progresión de la enfermedad y una supervivencia prolongada en ambos grupos.
En este escenario prometedor, sin embargo, los beneficios del tofersen deben sopesarse con los posibles riesgos. El tratamiento ha derivado en diferentes efectos adversos en los pacientes, algunos de ellos graves, aunque pudieron manejarse a nivel clínico.
Impacto clínico y nuevas oportunidades de tratamiento para otras formas de ELA
La identificación de variantes genéticas específicas relacionadas con la esclerosis lateral amiotrófica ha abierto una vía para desarrollar estrategias de medicina de precisión que buscan alterar la trayectoria natural de la enfermedad.
Se estima que entre el 21% y el 27% de los participantes del grupo de inicio temprano experimentaron una respuesta clínica positiva, con ganancia de fuerza y función, algo calificado como inédito en la historia del estudio de la ELA. Estos datos sugieren que, en ciertos individuos, los procesos de reinervación y recuperación de fuerza podrían superar a la pérdida neuronal gracias a la intervención terapéutica.
El impacto de estos resultados trasciende a la variante SOD1. Un editorial paralelo resalta que el éxito de tofersen valida el uso de NfL como un biomarcador de respuesta terapéutica y pronóstico, apoyando su utilidad para acelerar el desarrollo de fármacos en otras formas de ELA. Este escenario subraya la importancia crítica de un diagnóstico temprano y del acceso a pruebas genéticas para todos los pacientes con ELA, para iniciar el tratamiento antes de que el daño sea irreversible.
El éxito alcanzado con tofersen impulsa la investigación de otras terapias dirigidas, como las enfocadas en el gen FUS o en la regulación de la proteína UNC13. Estas aproximaciones podrían abrir la puerta a considerar la ELA como una enfermedad manejable en el futuro.
Artículo científico
Miller TM, et al. Long-Term Tofersen in SOD1 Amyotrophic Lateral Sclerosis. JAMA Neurol. 2026 Feb 1;83(2):115-125. doi: https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2025.4946
Otras fuentes
Elman L, Wymer J, Lomen-Hoerth C. Tofersen, SOD1, and the Treatability of Amyotrophic Lateral Sclerosis. JAMA Neurol. 2026 Feb 1;83(2):103-104. doi: https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2025.4927
New ALS drug stabilizes decline with improved strength, mobility for some. https://medicine.washu.edu/news/new-als-drug-stabilizes-decline-with-trend-toward-improved-strength-mobility-for-some/
El Ministerio de Sanidad aprueba la financiación de «Tofersen», primer tratamiento dirigido a una causa genética de la ELA. https://www.sanidad.gob.es/gabinete/notasPrensa.do?id=6675
