Un tratamiento experimental con oligonucleótidos antisentido se ha traducido en mejoras clínicas significativas en algunos pacientes con esclerosis lateral amiotrófica asociada a mutaciones en el gen FUS.
Hace 11 años el conocido reto del cubo de agua fría actuó como catalizador para visualizar la esclerosis lateral amiotrófica (ELA)y recaudar más de 200 millones de dólares en todo el mundo para la investigación de esta enfermedad neurodegenerativa. Desde entonces, la movilización social derivada del reto viral ha contribuido a generar diferentes avances científicos respecto a la ELA.
Aunque las opciones terapéuticas para la enfermedad todavía son limitadas, las estrategias de medicina de precisión orientadas a formas genéticas específicas están ganando terreno.
Por ejemplo, un estudio recientemente publicado en la revista The Lancet, apunta hacia una posible terapia para la ELA causada por mutaciones en el gen FUS. Esta forma de esclerosis lateral amiotrófica representa menos del 2% de los casos, pero se asocia a un inicio temprano y una progresión rápida. Los resultados preliminares de la terapia, que utiliza oligonucleótidos antisentido para reducir la expresión del gen FUS alterado, indican que el tratamiento es seguro y, en algunos casos, puede ralentizar la progresión o incluso mejorar la función motora.
Un tipo de esclerosis lateral amiotrófica de origen genético
Las mutaciones en el gen FUS definen una de las formas más agresivas y precoces de esclerosis lateral amiotrófica. Hasta el momento se han descrito más de 85 mutaciones en este gen relacionadas con la enfermedad.
FUS codifica para una proteína de unión al ADN que regula la expresión génica. Las alteraciones en el gen comprometen la función normal de la proteína FUS y pueden dificultar que el ARN producido salga del núcleo de la célula. Y como resultado, tanto la proteína FUS como el ARN se acumulan dentro de la célula favoreciendo la formación de agregados que se han observado en las motoneuronas de personas con esclerosis lateral amiotrófica causada por mutaciones en FUS. El papel exacto de estos agregados en la degeneración neuronal aún se investiga. No obstante, su presencia se asocia con un inicio temprano de la enfermedad y una evolución más rápida en comparación con otros subtipos de esclerosis lateral amiotrófica.
De la causa genética a un tratamiento genético para una forma específica de ELA
El desarrollo de la terapia basada en oligonucleótidos antisentido para la ELA causada por mutaciones en FUS surgió de una pregunta directa y urgente: ¿es posible actuar directamente sobre la causa genética de esta forma grave de esclerosis lateral amiotrófica?
Teniendo en cuenta que las mutaciones en FUS provocan la acumulación de agregados tóxicos en las motoneuronas, el equipo dirigido por el neurólogo Neil Shneider, de la Universidad de Columbia, se planteó diseñar una molécula que silenciara la expresión del gen defectuoso. Y trabajó junto a la empresa Ionis Therapeutics para desarrollar oligonucleótidos antisentido contra la enfermedad. Estas moléculas de ácido nucleico se unen de forma específica al ARN mensajero y pueden activar su degradación. En el caso de la esclerosis lateral amiotrófica causada por mutaciones en FUS , el oligonucleótido se une de forma específica a un fragmento del ARN mensajero del gen FUS y favorece su eliminación.
El fármaco resultante, denominado inicialmente jacifusen, fue desarrollado en primera instancia para una paciente concreta dentro de un programa de uso compasivo. Posteriormente, y ante la necesidad de estudiar su efecto en más individuos, se amplió el acceso a otros pacientes con mutaciones confirmadas en FUS. Hasta el momento se han tratado 12 pacientes con el fármaco, que ha pasado a llamarse ulefnersen.
Seguridad y primeros indicios de eficacia del ulefnersen en ELA asociada a FUS
Los participantes del estudio, con edades comprendidas entre los 16 y los 45 años, recibieron inyecciones repetidas de ulefnersen durante un periodo de entre 3 y 34 meses. El tratamiento se administró directamente en el líquido cefalorraquídeo, en forma de inyección intratecal.
Los resultados iniciales son modestos pero prometedores. A nivel molecular, el tratamiento logró reducir hasta un 83% la concentración de un biomarcador de daño axonal en líquido cefalorraquídeo. Y, aunque la mayoría de pacientes experimentó una progresión de la enfermedad, en dos casos la terapia proporcionó resultados clínicos observables. Una paciente joven recuperó capacidades motoras previamente perdidas, como caminar y respirar sin ventilación asistida y un paciente asintomático en el momento de iniciar el tratamiento, tres años después continúa sin desarrollar síntomas clínicos.
Otro dato que indica que la terapia actúa sobre el gen FUS defectuoso es que en cuatro pacientes fallecidos a los que se realizó la autopsia se observó también una notable reducción en los niveles de proteína FUS y una menor carga de inclusiones patológicas en el tejido nervioso de los pacientes tratados.
Por otra parte, los investigadores observaron que la terapia es segura y bien tolerada por los pacientes. Los efectos adversos más frecuentes fueron cefalea, náuseas y dolor lumbar, sin eventos graves atribuibles al fármaco.
Perspectivas del tratamiento genético para la ELA
Los resultados del trabajo apuntan a que el tratamiento con oligonucleótidos antisentido puede resultar en algunos beneficios para los pacientes con ELA asociada a mutaciones en el gen FUS.
Aunque la mayoría de los pacientes de ELA no experimentó una recuperación funcional completa tras el tratamiento genético, varios mostraron estabilización o enlentecimiento de la progresión. “Estas respuestas demuestran que si intervenimos lo suficientemente pronto y nos centramos en el objetivo adecuado en el momento adecuado del curso de la enfermedad, es posible no solo ralentizar la progresión de la enfermedad, sino también revertir algunas de las pérdidas funcionales”, ha destacado Shneider. “También es un magnífico ejemplo de medicina de precisión y desarrollo terapéutico basado en la ciencia y en la comprensión de la biología de la enfermedad”.
Respecto a los pacientes sintomáticos que no sobrevivieron a la agresiva enfermedad, Shneider ha resaltado que “varios se beneficiaron aparentemente del tratamiento. La progresión de su enfermedad se ralentizó y, como consecuencia, vivieron más tiempo”.
Actualmente, se está llevando a cabo un ensayo clínico con más pacientes para evaluar la eficacia de ulefnersen en un entorno controlado. Además, la información obtenida podría ser de utilidad para otros tipos de esclerosis lateral amiotrófica. Los investigadores destacan que las similitudes patológicas entre la ELA genética y la esporádica sugieren la existencia de mecanismos compartidos, por lo que las terapias dirigidas como ulefnersen podrían tener implicaciones más amplias en el tratamiento de la enfermedad.
Artículo científico:
Shneider NA, et al. Antisense oligonucleotide jacifusen for FUS-ALS: an investigator-initiated, multicentre, open-label case series. Lancet. 2025 May 22:S0140-6736(25)00513-6. doi: 10.1016/S0140-6736(25)00513-6
Otras fuentes:
Experimental Drug May Benefit Some Patients with Rare Form of ALS. https://www.cuimc.columbia.edu/news/experimental-drug-may-benefit-some-patients-rare-form-als
