• Un nuevo trabajo colaborativo, liderado por el equipo de Cardiología de Health in Code y en el que han participado más de 20 centros nacionales e internacionales, ha sido publicado en la revista Circulation: Genomic and Precision Medicine.
• Sus resultados evidencian la asociación de TBX20 con el desarrollo de miocardiopatía dilatada/no compactada, por lo que se debería incluir este gen en la lista de genes considerados causales de MCD/MCNC en humanos.

Con el uso de las técnicas de NGS, tenemos cada vez más conocimiento sobre genética, pero este, en muchas ocasiones, está disperso en diferentes trabajos y estudios. Si queremos demostrar asociación entre genes o variantes y determinadas enfermedades, es necesario poder analizar información de forma agrupada.

De ahí la importancia del nuevo trabajo colaborativo orquestado por el equipo de Cardiología de Health in Code, con Almudena Amor, MD, PhD, como primera autora y liderado por Juan Pablo Ochoa, MD, PhD: “Role of TBX20 Truncating Variants in Dilated Cardiomyopathy and Left Ventricular Noncompaction”. Este artículo, publicado en Circulation: Genomic and Precision Medicine, ha unido a 20 centros para evaluar la asociación de ciertas variantes en el gen TBX20 con el desarrollo de miocardiopatía dilatada/miocardiopatía no compactada.

La Dra. Almudena Amor Salamanca, responsable científica del área de Cardiología en Health in Code y primera autora del estudio, profundiza en algunas cuestiones sobre el artículo:

¿Cuál ha sido la historia del gen TBX20? ¿Qué dicen las guías sobre él hasta el momento?

“El gen TBX20 ya contaba con estudios funcionales y modelos animales en los que variantes patogénicas en el mismo se asociaban con el desarrollo de cardiopatías congénitas. También había algunos trabajos que sugerían su asociación con miocardiopatía dilatada y no compactada, tras identificar algunas variantes en familias pequeñas y sin clara cosegregación.

Por estas razones, el consorcio de ClinGen (que se dedica a la curación de genes y su asociación con los diferentes fenotipos por parte de expertos) considera a TBX20 un gen de evidencia limitada para ser asociado con miocardiopatía dilatada. Así aparece descrito en las últimas guías de la Sociedad Europea de Cardiología para el manejo de las miocardiopatías (publicada este verano): como un gen con evidencia limitada para su asociación con el desarrollo de miocardiopatía dilatada y con casos esporádicos descritos para no compactación”.

Hasta este nuevo estudio, ¿en cuántas familias se había demostrado cosegregación con el fenotipo?

“El primer trabajo que relacionó el gen TBX20 con miocardiopatía en humanos fue publicado por Kirk et al. en 2007. Este grupo identificó dos variantes (p.Ile152Met y p.Glu195*) en TBX20 en pacientes con cardiopatía congénita y miocardiopatía dilatada. La variante p.Glu195* cosegregó en 6 miembros de una familia con un fenotipo mixto que incluía defectos septales, afectación mitral y miocardiopatía. Posteriormente, Zhao et al. describen la variante p.Phe256Ile en una familia con cuatro portadores afectados por miocardiopatía dilatada (uno de ellos además con defectos septales). Desde entonces, la mayoría de las variantes (muchas de ellas de tipo missense) se han identificado en cohortes de pacientes con miocardiopatía dilatada o no compactada, o reportes de casos (con escasa o nula información de cosegregación familiar)”.

¿Por qué es importante este nuevo estudio liderado por Health in Code?

“En este nuevo trabajo, queda demostrado que las variantes de tipo truncamiento en el gen TBX20 (TBX20tv) se asocian al desarrollo de miocardiopatía dilatada/miocardiopatía no compactada (MCD/MCNC), mediante el análisis en múltiples familias, demostrándose cosegregación con el fenotipo.

El curso clínico de la enfermedad no es particularmente agresivo, siendo pequeña la proporción de pacientes que progresan a disfunción ventricular o sufren arritmias ventriculares.

Con estos resultados, se espera que la evidencia de asociación entre TBX20 y miocardiopatía dilatada pase a considerarse definitiva y el gen se incluya en el estudio de todos los pacientes con miocardiopatía dilatada, especialmente en aquellos con hipertrabeculación concomitante o defectos cardiacos congénitos”.

¿Qué son las variantes de tipo truncamiento? ¿Por qué son importantes en este gen y para esta enfermedad en concreto?

“Hablamos de variantes de tipo truncamiento para englobar todas aquellas que se asocian a la generación de proteínas acortadas, o la ausencia de síntesis de proteína dependiente de esa copia del gen. Estas variantes incluyen las de tipo nonsense, frameshift o aquellas que afectan al splicing. Las proteínas resultantes de estos cambios pueden no realizar adecuadamente su función. Si el gen afectado no tolera la pérdida de uno de los dos alelos por esta situación se produce haploinsuficiencia, un mecanismo conocido de enfermedad en algunos genes. Por estudios previos sabíamos que TBX20 no tolera la haploinsuficiencia. Lo que hemos demostrado en este trabajo es que esa pérdida de función en el corazón humano conduce al desarrollo de miocardiopatía dilatada frecuentemente asociada a no compactación y/o defectos congénitos”.

¿En qué consiste el concepto de cosegregación?

“El análisis de segregación (o cosegregación) de una determinada variante con un fenotipo es uno de los criterios estudiados a la hora de valorar si una variante puede o no ser patogénica. Si todos los afectados por una enfermedad dentro de una familia son portadores de una variante, y los no afectados son no portadores, se dice que esta variante cosegrega con el fenotipo en esa familia. Esto no basta para determinar que esa variante sea causal, pero si esto sucede en muchas familias de diferentes orígenes, es un dato muy importante. Por otro lado, si la variante no cosegrega (hay familiares afectados por la enfermedad, pero son no portadores de la variante) también es un dato de peso para descartar la participación de esa variante en el fenotipo. Demostrar la cosegregación a veces es difícil, porque es necesario estudiar a todos los familiares (afectados y no afectados) en familias que no siempre viven cercanas o tienen pocos miembros”.

En tu opinión, ¿cuál es la importancia de los estudios colaborativos en genética?

“Trabajos como este, en el que participamos múltiples centros aportando información clínica y genética, analizándola de forma conjunta, permiten establecer asociaciones de forma definitiva, avanzando de ese modo en el conocimiento genético. En España tenemos la suerte de contar con una importante colaboración entre centros y este tipo de trabajos es muy habitual en el ámbito de las cardiopatías familiares”.

¿El panel para miocardiopatía dilatada de Health in Code incluye el gen TBX20?

“El gen TBX20 está incluido en el panel de miocardiopatía dilatada de Health in Code desde 2014, no como gen prioritario o relacionado con la enfermedad, sino por las asociaciones descritas en estudios funcionales o modelos animales. De forma periódica se revisan las evidencias publicadas para los diferentes genes, clasificándolos en función de estas evidencias en genes prioritarios o no para ese fenotipo concreto. De esta manera, si hay datos que van apoyando la asociación de un gen con una determinada enfermedad podemos detectarlo y estudiarlo. En este momento tenemos secuenciado este gen en más de 37.000 casos índice estudiados en el centro, gracias al trabajo realizado durante años. Es fundamental para cualquier centro puntero incorporar la investigación a la práctica clínica diaria. Sólo de esta manera la ciencia puede avanzar”.

Artículo científico: Amor-Salamanca A, et al. Role of TBX20 Truncating Variants in Dilated Cardiomyopathy and Left Ventricular Noncompaction. Circ Genom Precis Med. 2024 Feb 14:e004404. doi: http://dx.doi.org/10.1161/CIRCGEN.123.004404

Si te ha gustado esta noticia y quieres aprender más sobre Genética en Medicina, te interesan nuestros cursos y formación universitaria, como el “Experto en Cardiogenética” así como nuestro canal audiovisual, Genotipia TV.