Amparo Tolosa, Genotipia
Un estudio dirigido por Investigadores de la Universidad de Barcelona muestra los mecanismos por los que el gen YWHAZ, relacionado con diversos trastornos psiquiátricos, puede influir en el desarrollo neural y en el comportamiento.
Los investigadores, que han utilizado el pez cebra como modelo, indican que la deficiencia del gen afecta a la conectividad de ciertas áreas cerebrales durante las etapas tempranas y provoca un desequilibrio de neurotransmisores en la edad adulta.
El gen YWHAZ es un conocido gen candidato para diferentes trastornos psiquiátricos. Diversos estudios genéticos o de expresión lo relacionan con condiciones como la depresión, la esquizofrenia o el autismo. Sin embargo, hasta el momento se desconocía cómo podía contribuir a nivel biológico a estos trastornos.
YWHAZ codifica para la proteína 14-3-3ζ, miembro de una familia de chaperonas, que en ratones participa en la neurogénesis y migración celular y cuando está ausente produce síntomas similares a los que se observan en trastornos psiquiátricos en humanos.
Para conocer mejor lo que ocurre cuando la función de YWHAZ está alterada, investigadores de la Universidad de Barcelona (IBUB), el Instituto de Investigación Sant Joan de Déu (IRSJD) y el CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER) han recurrido al pez cebra. En esta especie existe una versión del gen YWHAZ, susceptible de ser inactivada, modificada y estudiada. Además, el pez cebra es un modelo animal adecuado para estudiar aspectos relacionados con el sistema nervioso central: las larvas son transparentes, lo que facilita poder visualizar el desarrollo cerebral in vivo y es posible realizar algunos estudios de comportamiento tanto en larvas como en adultos.
“Disponemos de una línea transgénica de pez cebra en la que todas las neuronas expresan un marcador que se vuelve fluorescente solo cuando la neurona se activa”, ha señalado Noèlia Fernàndez-Castillo investigadora del Departamento de Genética, Microbiología y Estadística de la Universidad de Barcelona y codirectora del trabajo “Así podemos detectar cuándo se activan cada una de las neuronas de todo el cerebro y comparar qué sucede en los animales con deficiencias en el gen ywhaz y en los que son grupo control”.
Descubriendo el mecanismo de ywhaz
El primer paso del equipo fue determinar en qué áreas cerebrales está activo el gen ywhaz. A partir de estudios de expresión, los investigadores encontraron que ywhaz se expresa de forma generalizada en todas las áreas cerebrales durante el desarrollo. Sin embargo, en los animales adultos la actividad del gen está restringida al cerebelo y concretamente, en las células de Purkinje, implicadas, entre otras funciones en coordinación control y aprendizaje de movimientos.
A continuación, los investigadores utilizaron el sistema CRISPR de edición genómica para generar animales con ywhaz inactivo. Mediante esta aproximación encontraron que durante el desarrollo la deficiencia del gen afecta a la actividad espontánea de diversos tipos neuronales y produce una alteración en la conectividad neuronal de algunas regiones del cerebro.
Los investigadores se plantearon que las alteraciones observadas durante el desarrollo podrían afectar a la migración de las neuronas, así como al establecimiento de conexiones nerviosas y derivar en problemas en la transmisión de señales en adultos.
Efectivamente, al investigar los niveles de diversos neurotransmisores en animales adultos mutantes para ywhaz, encontraron que los niveles de neurotransmisores como la dopamina o la serotonina y la expresión de genes relacionados estaban alterados en ausencia de ywhaz. Además, los animales presentaban una respuesta exagerada a los estímulos nuevos y mostraban un comportamiento social alterado.
Del pez cebra a los trastornos psiquiátricos como el autismo o la esquizofrenia
El estudio muestra la utilidad de utilizar el pez cebra como animal modelo a la hora de estudiar trastornos del neurodesarrollo. La posibilidad de analizar el cerebro al completo, así como el potencial de realizar modificaciones genéticas específicas ofrecen amplias oportunidades de analizar la función nerviosa en diferentes etapas del desarrollo y edad adulta.
Además, confirma funcionalmente la pertenencia de YWHAZ a la amplia lista de genes implicados en trastornos del neurodesarrollo. Los resultados obtenidos ofrecen un mecanismo de acción por el que las variantes genéticas de YWHAZ podrían contribuir a algunas de las características observadas en trastornos como el autismo o la esquizofrenia: un papel relacionado con la formación de conexiones durante el desarrollo y un papel modulador de la neurotransmisión y comportamiento en adultos.
Interesantemente, también abren una vía para el tratamiento de algunos síntomas. El tratamiento con los fármacos fluoxetina y quinpirol, moduladores de la acción de la serotonina y la dopamina, consiguió rescatar los efectos de la ausencia de ywhaz en pez cebra, lo que abre algunas preguntas sobre su potencial terapéutico en humanos. En estos últimos se ha observado que el tratamiento con fluoxetina reduce la intensidad de comportamientos repetitivos características de los trastornos del espectro autista, pero no otros síntomas.
Algunas cuestiones que quedan por resolver en el estudio son el posible impacto de los diferentes contextos genéticos y epigenéticos en los efectos mediados por ywhaz y las diferencias entre sexos que han detectado los investigadores.
Referencia: Antón-Galindo, E., Dalla Vecchia, E., Orlandi, J.G. et al. Deficiency of the ywhaz gene, involved in neurodevelopmental disorders, alters brain activity and behaviour in zebrafish. Mol Psychiatry (2022). https://doi.org/10.1038/s41380-022-01577-9
Fuente: Se descubre cómo el gen ‘YWHAZ’ es capaz de alterar el desarrollo neuronal. https://www.ub.edu/web/ub/es/menu_eines/noticies/2022/05/016.html
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