Descubren qué células producen la EPO
Weizmann Institute of Science

La identificación de las células que producen la hormona EPO puede conducir al desarrollo de nuevas terapias para tratar la anemia resultante de enfermedades renales y otras condiciones

Para llevar el oxígeno vital a cada célula, el cuerpo humano produce dos o tres millones de glóbulos rojos transportadores de oxígeno, o eritrocitos, por segundo (aproximadamente una cuarta parte de todas las células nuevas que se producen en el organismo en cualquier momento dado). Este proceso está controlado por la hormona eritropoyetina, comúnmente conocida como EPO, que funciona uniéndose a células de la médula ósea que están dispuestas a convertirse en eritrocitos, promoviendo su proliferación. La eritropoyetina fue descubierta hace décadas, pero la identidad de las células que producen esta hormona era desconocida, hasta ahora.

En un nuevo artículo, publicado en Nature Medicine, científicos del laboratorio del profesor Ido Amit en el Instituto Weizmann de Ciencias y colaboradores de Israel, Europa y los Estados Unidos han identificado un raro subconjunto de células renales que son las principales productoras de EPO en el cuerpo humano. Los investigadores los llamaron células Norn, en referencia a las criaturas nórdicas mitológicas que se cree hilaban los hilos del destino. El descubrimiento tiene un potencial transformador para pacientes con anemia.

La EPO debe probablemente su fama (o infamia) a su uso ilegal como agente dopante en deportes. Es notable el caso del ciclista Lance Armstrong, quien tomó una versión sintética de la hormona para hacer trampa en sus siete victorias consecutivas en el Tour de Francia. Pero el enorme potencial terapéutico de la hormona va mucho más allá de mejorar la resistencia, y ha fascinado a los investigadores durante más de un siglo.

Descubrir las células productoras de EPO es vital porque, entre otras cosas, más del 10 por ciento de la población tiene enfermedades renales crónicas que a menudo afectan la producción de EPO, la cual ocurre principalmente en los riñones después del nacimiento. La anemia resultante puede, en casos graves, ser mortal. Hasta hace poco, la única forma de tratar a personas con este tipo de anemia era con EPO producida por tecnología de ADN recombinante. El descubrimiento de las células Norn puede arrojar nueva luz sobre el funcionamiento de los medicamentos existentes de EPO y ayudar a los científicos a desarrollar nuevos.

De hecho, en los últimos años se han desarrollado varios medicamentos nuevos para aumentar la producción de EPO en el organismo, basados en descubrimientos relacionados con la respuesta de las células a la privación de oxígeno, o hipoxia, investigación que derivó en el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2019. El primero de estos medicamentos recibió recientemente la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. Sin embargo, aunque se demostró que este medicamento era efectivo y seguro, su desarrollo y ensayos, así como los de otros medicamentos, se llevaron a cabo sin conocer la identidad de las células productoras de EPO a las que se supone que deben influir.

Amit cree que la identificación de estas células en el presente estudio puede tener un impacto que rivalice con el descubrimiento de las células beta productoras de insulina del páncreas en la década de 1950. “En el futuro, se pueden desarrollar nuevos enfoques para reactivar las Norns disfuncionales o renovar su población en los riñones, de manera similar a las terapias recién desarrolladas en las que se reintroducen células beta productoras de insulina en el páncreas de personas con diabetes”, señala el investigador.

Una identidad altamente disputada

El primer médico en documentar la conexión entre los niveles de oxígeno y las células rojas de la sangre fue el médico francés Francois Viault, quien observó durante sus viajes por Perú a finales del siglo XIX que el espesor de su sangre y la de sus compañaeros, junto con el número de sus células rojas de la sangre, cambiaba cuando subían de Lima, al nivel del mar, a la zona de montaña de Morococha a 4.200 metros de altura.

A principios del siglo XX, dos investigadores franceses, Paul Carnot y Clotilde-Camille Deflandre, sugirieron que este proceso estaba regulado por un “factor” en los fluidos corporales. En las décadas siguientes, se descubrió que esta hormona era producida principalmente en los riñones. En la década de 1970, el bioquímico estadounidense Eugene Goldwasser logró, después de 15 años de intentos, aislar EPO humana, lo que permitió su producción sintética como un fármaco que salva vidas para pacientes con anemia (y una forma ilegal para que los atletas mejoren su rendimiento). Más tarde, se identificó el gen que codifica la proteína EPO, proporcionando la base para los descubrimientos realizados por los premios Nobel de 2019, William G. Kaelin Jr., Peter J. Ratcliffe y Gregg L. Semenza, que ayudaron a explicar cómo las células perciben y se adaptan a la disponibilidad de oxígeno.

Encontrar las células que producen EPO sufrió un retraso porque, a diferencia de la insulina y otras hormonas proteicas importantes, la EPO no se almacena en las células. Se produce y libera rápidamente en respuesta a una falta de oxígeno. “Su producción en cada célula aumenta rápidamente y luego disminuye rápidamente, lo que es la principal razón por la que la identificación de estas células fue tan desafiante”, explica el profesor Roland Wenger de la Universidad de Zurich, quien ha colaborado con el equipo de Amit en el nuevo estudio y ha estado investigando el proceso de producción de EPO durante los últimos 30 años. “Durante décadas, su identidad fue muy disputada, y a lo largo de los años, casi todas las células en los riñones fueron identificadas erróneamente como productoras de EPO”, agrega.

En investigaciones anteriores, el equipo de Wenger había creado ratones transgénicos en los que las células productoras de EPO se marcaban permanentemente de color rojo brillante, lo que hacía posible acercarse al área de los riñones en la que se encuentran estas células. Los investigadores también descubrieron que estas células son un subtipo de fibroblastos, un tipo de célula responsable de la producción de tejido conectivo. Pero la identidad específica de las células buscadas seguía siendo desconocida.

Rastreando la huella biológica de las células

En el presente estudio, los investigadores lograron llegar a esta identidad mediante el uso de las sofisticadas tecnologías desarrolladas en el laboratorio de Amit. Estas incluyen técnicas avanzadas de análisis de células individuales que permiten el estudio de decenas de miles de células individuales simultáneamente y, por lo tanto, la identificación de tipos raros de células en tejidos.

Incluso con estas herramientas y los ratones transgénicos de Wenger, revelar las células productoras de EPO resultó ser un desafío significativo. “Estas células no tienen marcadores conocidos, producen muy poca EPO en condiciones normales de oxígeno y muestran una producción irregular de EPO durante la hipoxia”, ha explicado la Dra. Bjørt Kragesteen, quien lideró la investigación en el laboratorio del profesor Amit junto con el Dr. Amir Giladi, el Dr. Eyal David y la Prof. Chamutal Gur. Después de numerosos intentos, los investigadores lograron identificar menos de 40 células que producen EPO activamente, de alrededor de 3.000 células rojas brillantes del riñón. Esto fue suficiente para que pudieran descifrar, por primera vez, la huella molecular de las células productoras de EPO y demostrar que estas células mantienen su identidad en muestras de riñón incluso bajo niveles normales de oxígeno.

“Nuestro siguiente desafío fue encontrar estas células en humanos, lo que requería de alguna manera obtener acceso a un riñón hipóxico”, ha indicado Kragesteen. Con la ayuda de Wenger, el equipo contactó a un científico forense en Alemania, quien donó muestras de tejido de los riñones de víctimas de incendios domésticos que habían muerto por envenenamiento por monóxido de carbono. Estas muestras permitieron a los científicos identificar las ansiadas células Norn productoras de EPO en humanos y demostrar que son las mismas células que habían identificado anteriormente en ratones.

Estimulando la producción natural de EPO

El Dr. Barak Rosenzweig, un oncólogo urológico senior en el Departamento de Urología del Centro Médico Sheba en Israel que participó en el estudio, explica que el descubrimiento de las células Norn tiene un importante potencial clínico, no solo para pacientes con enfermedad renal crónica, sino también para aquellos con otras condiciones. Por ejemplo, muchos pacientes con cáncer reciben infusiones de sangre para aumentar su recuento de glóbulos rojos antes de la cirugía. Sin embargo, estas infusiones pueden afectar negativamente al sistema inmunitario, lo que dificulta la capacidad de los pacientes para combatir el cáncer a largo plazo.

“El descubrimiento de las células Norn presenta la oportunidad de desarrollar técnicas que estimulen a estas células para producir más EPO, mejorando el recuento sanguíneo de un paciente sin afectar al sistema inmunitario”, explica Rosenzweig. “Este es un ejemplo principal de la importancia de la ciencia básica, que puede descubrir vías previamente desconocidas y sentar las bases para la creación de nuevas terapias, especialmente cuando las soluciones clínicas actuales son insuficientes”.

Además de los investigadores mencionados anteriormente, otros miembros del laboratorio de Amit en el Departamento de Inmunología de Sistemas de Weizmann, incluido el estudiante graduado Shahar Halevi, contribuyeron al estudio. Los colaboradores en el extranjero incluyeron al genetista Prof. Josef Prchal de la Universidad de Utah, y los profesores Eske Willerslev y Fernando Racimo de la Universidad de Copenhague, quienes investigan cómo, en el transcurso de la evolución, los elementos reguladores de las células Norn han cambiado en poblaciones que viven en altitudes elevadas, como los tibetanos indígenas.

Referencia científica: Kragesteen, B.K., Giladi, A., David, E. et al. The transcriptional and regulatory identity of erythropoietin producing cells. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02314-7

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