Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores del Hospital General de Massachusetts proponen al receptor olfativo OR5P21 como nuevo oncogén con un papel importante en la propagación del cáncer de mama a otros órganos.

La metástasis hacia otros tejidos es una de las principales causas de muerte en pacientes con cáncer de mama, por lo que existe un gran interés en conocer mejor los factores moleculares que intervienen en este proceso.

Durante la transformación de las células tumorales hacia un estado que facilite la migración y establecimiento en tejidos lejanos, una característica típica es que se produce la elevada expresión de receptores acoplados a proteínas G. Estos receptores proteicos actúan como transductores de señales a través de la membrana y generan diversas respuestas en el interior de las células.  Por esta razón, cuando se sobreexpresan pueden llevar a un aumento de la proliferación o al desarrollo de características invasivas en las células tumorales.

Los receptores olfativos como OR5P21 pertenecen a la gran superfamilia de receptores acoplados a proteínas G. Aunque son conocidos principalmente por su papel esencial en la detección de agentes químicos en el ambiente, estos receptores se expresan en otros tejidos fuera del epitelio olfativo e intervienen en otros procesos fisiológicos, como por ejemplo la proliferación y migración de queratinocitos. Algunos de ellos, además, se han relacionado con la progresión del cáncer y su capacidad para invadir otros tejidos. Así se ha observado en diferentes tipos de cáncer como el de pulmón, próstata o hígado o el melanoma. No obstante, hasta el momento no se había investigado su relación con la progresión o metástasis del cáncer de mama.

Ahora, un equipo de investigadores del Hospital General de Massachusetts ha identificado el primer receptor olfativo implicado en la metástasis del cáncer de mama y propone a su gen responsable como oncogén y potencial diana para el desarrollo de tratamientos.

En un primer paso, los investigadores analizaron la expresión de 20 genes que codifican para receptores olfativos en un modelo animal de cáncer de mama primario y cáncer de mama que se ha extendido a cerebro, hueso o pulmón. En este caso, el equipo encontró que la mayor parte de los receptores olfativos analizados mostraba mayor expresión en alguna de las muestras de tumores secundarios que en el cáncer primario.

Uno de estos receptores, OR5P21, mostraba una expresión elevada en todas las metástasis, por lo que los investigadores decidieron enfocar su estudio en él. A partir de diversos experimentos en modelos celulares y en ratón, el equipo obtuvo evidencias de que OR5B21 tiene un papel esencial en la propagación del cáncer de mama hacia otros tejidos, especialmente el cerebro.

Para identificar la ruta molecular intracelular que conecta el receptor OR5B21 con el comportamiento invasivo de las células tumorales que favorece la metástasis los investigadores estudiaron también qué ocurre al interferir con la expresión de OR5B21 en el contexto del cáncer de mama. De esta forma observaron que la inactivación de OR5B21 lleva a una disminución de marcadores una ruta de señalización conocida como STAT3/NF-κB/C/EBPβ e inhibe la metástasis de las células.

A partir de los estudios genéticos y funcionales el equipo plantea que OR5B21 promueve la metástasis activando el proceso de transición epitelio mesénquima a través de la ruta STAT3/NF-κB/C/EBPβ. Además, dado que la inactivación de OR2B21 inhibe la metástasis, los investigadores señalan a OR5B21 como potencial diana para el desarrollo de terapias para el cáncer de mama. “Nuestra esperanza es que utilizando OR5B21como diana de terapias adyuvantes pueda ayudar a completar una gran necesidad médica no resuelta previniendo la metástasis del cáncer de mama al cerebro y otros órganos, prolongando, por lo tanto la supervivencia de los pacientes”, ha señalado Bakhos Tannous, profesor asociado de Neurología en la Universidad de Harvard y director de la Unidad de Terapias Experimentales en el Departamento de Neurología del Hospital General de Massachusetts, así como director del estudio.

Si bien los resultados son prometedores, al aportar una vía de desarrollo de tratamientos, el equipo señala algunas limitaciones en el estudio que deberán ser resueltas en futuras investigaciones. Por una parte, los análisis de expresión de OR5B21 se han realizado considerando únicamente ARN y no se ha podido determinar la cantidad de proteína en las muestras utilizadas o en muestras clínicas de pacientes, debido a la limitación técnica de carecer de anticuerpos para detectarla. Otra limitación es que el análisis realizado por los investigadores se ha centrado en una selección de receptores olfativos y no en los 851 genes relacionados  que se conocen. A este respecto, para obtener una imagen más precisa y completa del papel de los receptores olfativos en cáncer de mama serán necesarios más estudios genómicos y proteómicos. También será necesario investigar qué moléculas son capaces de activar a OR5B21.

Referencia: Li M, Schweiger MW, Ryan DJ, Nakano I, Carvalho LA, Tannous BA. Olfactory receptor 5B21 drives breast cancer metastasis. iScience. 2021 Nov 26;24(12):103519. doi: 10.1016/j.isci.2021.103519.

Fuente: Gene involved in sense of smell could play a role in the spread of breast cancer to the brain. https://www.massgeneral.org/news/press-release/Gene-involved-in-sense-of-smell-could-play-a-role-in-the-spread-of-breast-cancer-to-the-brain

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