Amparo Tolosa, Genética Médica News

Cada persona es portadora de miles de variantes genéticas en su genoma. Algunos de estos pequeños cambios, a menudo de un solo nucleótido o unidad del ADN, pueden influir en rasgos tan variados como el riesgo a desarrollar enfermedades, la respuesta a fármacos, la capacidad para percibir sabores o el color de los ojos.  Y, según indica un reciente estudio, la  composición genética de una persona también puede influir en la eficacia de las técnicas de edición del genoma para modificar su ADN.

Desde hace unos años la posibilidad de modificar el genoma humano, especialmente con fines terapéuticos, parece cada vez más cercana. Dentro de los potenciales aspectos negativos, uno de los mayores miedos es la posibilidad de introducir cambios en regiones no deseadas, que podrían tener graves consecuencias  en la viabilidad de las células modificadas o incluso en la persona portadora de las mismas. Sin embargo, hasta el momento no se había evaluado si la composición genética de una persona podía influir en la eficacia de las herramientas genómicas o en la introducción de cambios no deseados.

El sistema CRISPR de edición genómica consta de dos elementos, una enzima que corta el ADN y un ARN guía que posiciona la enzima en la localización de interés. Así pues, su efectividad depende en gran medida de la capacidad del ARN guía para discriminar entre todas las secuencias del genoma e identificar aquella frente a la que está diseñado.

La mayor parte de los experimentos con CRISPR se diseñan a partir de las secuencias de ADN de referencia presentes bases de datos u obtenidas tras secuenciar el genoma de las líneas celulares más utilizadas. Sin embargo, potencialmente, cambios presentes de forma habitual en el genoma humano podrían afectar a la unión del ARN guía y por tanto comprometer su unión al fragmento de ADN a modificar el proceso de edición.

Para investigar esta posibilidad, en un primer paso, los investigadores diseñaron 3.000 ARNs guía dirigidos a treinta localizaciones genómicas relacionadas con enfermedades humanas.  A continuación analizaron 7.444 genomas disponibles de forma pública y evaluaron la presencia y efecto de variantes genéticas en las regiones diana de los ARNs guía que pudieran afectar a su unión.

El equipo encontró que las variaciones genéticas presentes de forma natural en el genoma humano pueden modificar el ambiente genómico generando y eliminando fragmentos de secuencias que afectan a la unión de los ARNs guía. Además, aunque con una frecuencia muy reducida los investigadores observaron que la presencia de polimorfismos de un único nucleótido o pequeñas deleciones o inserciones puede llevar tanto a reducir la eficacia de unión y reconocimiento de las dianas de los ARNs guía como a generar dianas no deseadas.

Los investigadores concluyen su trabajo indicando que las variantes genéticas pueden contribuir tanto al fracaso del tratamiento con terapias basadas en CRISPR u otras tecnologías de edición del genoma como a predisponer a las personas a tener resultados adversos debido a su efecto en posiciones no deseadas.

“El tema común es que todas estas tecnologías están basadas en la identificación de forma muy específica de fragmentos de ADN,” señala Matthew Canver, investigador de la Universidad de Harvard y uno de los directores del trabajo. “Por esta razón, una variante que afecta a la secuencia diana podría reducir la unión del ARN guía. Las variantes también llevan a la unión en nuevos sitios que podrían potencialmente causar daño. En tanto las terapias de edición génica continúan desarrollándose y comienzan a aproximarse a la clínica, es importante asegurar que cada terapia sea creada a la medida del paciente que va a ser tratado.”

Teniendo en cuenta estos resultados, los autores del trabajo recomiendan que la variación genética común presente en las poblaciones sea tenida en cuenta a la hora de diseñar los componentes de los sistemas de edición genómica, con el fin de aumentar la eficacia y minimizar problemas relacionados con su seguridad.

Referencia: Lessard S, et al. Human genetic variation alters CRISPR-Cas9 on- and off-targeting specificity at therapeutically implicated loci. Proc Nat Ac Sci. 2017. Doi: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1714640114

Fuente: Patients’ individual genomes may affect efficacy, safety of gene editing. https://eurekalert.org/pub_releases/2017-12/bch-pig121117.php