Amparo Tolosa, Genotipia

Investigadores de la Universidad de California Irvine han identificado el mecanismo por el que una variante genética en el gen PLCG2 resulta protectora frente al desarrollo de enfermedad de Alzheimer. Los resultados se publican en Alzheimer’s and Dementia.

Gracias al análisis genómico de numerosos pacientes con enfermedad de Alzheimer, en los últimos años se han identificado diferentes genes cuya variación puede influir en el desarrollo o curso de esta enfermedad degenerativa. El gen APOE es especialmente conocido, ya que uno de sus alelos, APOE e4, aumenta el riesgo a tener alzhéimer. No obstante, también hay variantes genéticas que protegen de la enfermedad. Un ejemplo es la variante P522R del gen PLCG2 que codifica para una enzima fosfolipasa relacionada con la transmisión de señales del exterior al interior de la célula.

La variante P522R tiene interés en el contexto del alzhéimer por múltiples razones. En primer lugar, PLCG2 tiene una expresión elevada en las células de la microglía, un tipo celular implicado en la patología de la enfermedad de Alzheimer. Además, PLCG2 es un componente de la ruta de señalización de otro gen que confiere riesgo a la enfermedad, TREM2. Sin embargo, hasta el momento se desconocía por qué mecanismo la variante P522R podía conferir protección frente al desarrollo del alzhéimer.

Ahora, un equipo de investigadores de la Universidad de California ha utilizado un modelo de alzhéimer que utiliza células humanas en ratón para determinar cómo influye la variante P522R de PLCG2 en las células de la microglía y cómo su acción reduce el riesgo a tener enfermedad de Alzheimer.

A través de la combinación de diferentes estrategias (edición del genoma, células pluripotentes inducidas y modelos de ratón) el equipo ha establecido que la variante PLCG2-P522R aumenta la capacidad de la microglía para reclutar e interaccionar con linfocitos, lo que abre nuevas vías de investigación y desarrollo de tratamientos.

CRISPR, células madre y ratones con células humanas para comprender la relación entre PLCG2 y el alzhéimer

Los investigadores utilizaron la edición del genoma mediante CRISPR en células madre pluripotentes inducidas para generar dos líneas de células madre idénticas, que diferían únicamente en la presencia de la variante P522R. Así, una de estas líneas, llamadas isogénicas, tenía la versión P522 de la variante en las dos copias de PLCG2, y la otra tenía la versión que derivaba en el cambio de aminoácido P por R. A continuación, el equipo diferenció las células madre pluripotentes inducidas en células de la microglía que inoculó en el cerebro de ratones normales o ratones modelo para el alzhéimer.

Finalmente, 7 meses después, el equipo realizó análisis de expresión de células individuales o tejido para estimar qué cambios de expresión se producían en presencia o ausencia de la variante P522R, tanto en animales control como en animales modelo para el alzhéimer. Mediante esta aproximación los investigadores detectaron un aumento en la expresión de genes implicados en la presentación de antígenos en presencia de variante P522R, lo que apunta a un aumento en la capacidad de la microglía para presentar antígenos. Curiosamente, la actividad de los mismos genes HLA, implicados en la respuesta inmunitaria adaptativa, se encuentra disminuida normalmente en la microglía de pacientes con enfermedad de Alzhwimer.

Además, los investigadores también obtuvieron evidencias moleculares de que la presencia de P522R aumenta el reclutamiento de los linfocitos T CD8+ hacia el cerebro.

Resultados con implicaciones en la investigación y desarrollo de tratamientos

Los resultados del trabajo aportan nueva información sobre el posible papel de la variante P522R en la protección frente a la enfermedad de Alzheimer. Los investigadores señalan que la información obtenida podría derivar en el diseño de estudios que proporcionen un mejor conocimiento sobre el papel de la microglía en la enfermedad. Además, el trabajo también abre nuevas vías de investigación terapéutica “El siguiente paso podría ser identificar fármacos que aumenten de forma segura la actividad de la enzima PLCG2 y promuevan más las funciones protectoras de la microglía”, ha señalado Hayk Davtyan, investigador en el Instituto de Déficits de la Memoria y Trastornos Neurológicos de la Universidad de California Irvine, y uno de los directores del trabajo.

Otra aproximación que plantean los investigadores, derivada del hallazgo de que la mutación P522R aumenta la actividad de la ruta molecular en la que participa TREM, sería estudiar el efecto de anticuerpos que estimulen TREM2 sobre la microglía y la enfermedad. “Estudios como el nuestro pavimentan el camino a encontrar nuevas estrategias para tratar o prevenir esta enfermedad que representa una carga tan elevada para la humanidad”, indica Davtyan. “Es lo que nos mueve como neurocientíficos”.

Referencia: Claes C, et al. The P522R protective variant of PLCG2 promotes the expression of antigen presentation genes by human microglia in an Alzheimer’s disease mouse model. Alzheimers Dement. 2022 Feb 9. doi: http://dx.doi.org/10.1002/alz.12577

Fuente: Behind a good mutation: How a gene variant protects against Alzheimer’s. https://news.uci.edu/2022/02/14/behind-a-good-mutation-how-a-gene-variant-protects-against-alzheimers/

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