Identifican una variante genética asociada a la progresión de la esclerosis múltiple
Amparo Tolosa, Genotipia

El análisis del genoma de más de 22000 personas con esclerosis múltiple ha identificado, por primera vez, una variante genética asociada a la progresión de la enfermedad. 

Investigadores del Consorcio de Genética de la Esclerosis Múltiple y el Consorcio MultipleMS han identificado una variante genética cuya presencia está relacionada con una aceleración de la esclerosis múltiple: los portadores necesitan ayuda para caminar alrededor de cuatro años antes que el resto de pacientes.

Los resultados, que deberán ser confirmados a nivel funcional contribuyen a explicar por qué esta enfermedad autoinmune, causa común de discapacidad neurológica en adultos jóvenes, se manifiesta de forma diferente en unas personas y otras. Además, proporcionan nuevas vías para el desarrollo de terapias.

“Esperamos que entender cómo ejerce su efecto la variante sobre la gravedad de la esclerosis múltiple, pavimentará el camino de una nueva generación de tratamientos que sean capaces de prevenir la progresión de la enfermedad”, ha señalado Steven Sawcer, investigador en la Universidad de Cambridge y uno de los directores del trabajo, publicado en la revista Nature.

La esclerosis múltiple: enfermedad autoinmune que afecta al sistema nervioso

La esclerosis múltiple, enfermedad que compromete la calidad y esperanza de vida de alrededor de 2.8 millones de personas en todo el mundo, se produce cuando el sistema inmunitario ataca la sustancia que recubre, protege y aísla las fibras nerviosas. Como resultado, las fibras nerviosas se deterioran y la transmisión de impulsos nerviosos se ve comprometida, lo que deriva en degeneración neuronal y progresiva discapacidad neurológica.

La enfermedad tiene dos estados principales: las recaídas, que son episodios temporales de disfunción neurológica relacionados con la inflamación y la progresión de la enfermedad, como consecuencia de la acumulación de daños neurológicos. Pese a no tener cura, en la actualidad sí se dispone de tratamientos que actúan sobre las recaídas. El reto es desarrollar aproximaciones dirigidas a frenar la progresión neurológica de la enfermedad. Y para ello es necesario conocer mejor los mecanismos biológicos implicados en este proceso.

Ampliando la información genética sobre la esclerosis múltiple

A nivel genético, estudios previos habían identificado hasta la fecha alrededor de 200 variantes genéticas asociadas a diferentes características de la esclerosis múltiple. Sin embargo, ninguna de ellas estaba relacionada con la gravedad de la enfermedad.

Para solucionar esta carencia informativa, los investigadores analizaron la información genética de 22000 personas con esclerosis múltiple respecto a características específicas de la gravedad de la enfermedad. Y tras analizar más de 7 millones de variantes identificaron dos de ellas relacionadas con el tiempo que transcurre desde el diagnóstico de un paciente hasta que adquiere cierto nivel de discapacidad.

La principal variante identificada, rs10191329, se localiza entre dos genes que hasta el momento no se habían relacionado con la esclerosis múltiple: DYSF y ZNF638. El primero codifica para la proteína disferlina y está implicado en la reparación  de células dañadas. Además, alteraciones en este gen derivan en diferentes miopatías y un tipo de distrofia muscular. ZNF638 contribuye al control de las infecciones virales.

Ambos genes están activos de forma normal en el cerebro y la espina dorsal. Además, la variante identificada está asociada a una mayor gravedad y progresión de la enfermedad en muestras de tejido cerebral pero no en tejidos relacionados con función inmunitaria. Ante estos resultados, los investigadores plantean que la evolución de la esclerosis múltiple está influida por mecanismos relacionados con el sistema nervioso central.

La segunda variante, menos significativa, rs149097173, se localiza en las regiones de los genes DNM3 y PIGC. El primero de ellos está relacionado con el transporte de vesículas sinápticas, que utilizan las células nerviosas para comunicarse, y alteraciones en el segundo se han relacionado con discapacidad intelectual y epilepsia.

Implicaciones del estudio

Los resultados del trabajo apuntan a que los factores genéticos implicados en la susceptibilidad a la esclerosis múltiple son diferentes a los que influyen en su progresión. Además, apuntan a dos variantes genéticas como implicadas en esta última característica, si bien con un impacto clínico modesto.

Con los datos obtenidos los investigadores estiman que al menos un 13% de la variación en la gravedad de la esclerosis múltiple a largo plazo puede ser atribuida a variaciones genéticas poco frecuentes.

El equipo también destaca que las dos variantes identificadas parecen estar más relacionadas con el componente nervioso que con el autoinmune de la enfermedad. Este resultado, señalan los investigadores, apoya la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas enfocadas en la neuroprotección y reparación cerebral. “Esto nos proporciona una nueva oportunidad para desarrollar nuevos fármacos que ayuden a preservar la salud de todos los que sufren de esclerosis múltiple”, destaca Adil Harroud, investigador del equipo de la Universidad de California San Francisco que ha participado en el estudio (ahora en la Universidad de McGill).

De momento, no obstante, todavía hay que investigar el efecto funcional de las variantes, su conexión con los genes cercanos y su papel en el sistema nervioso y la esclerosis múltiple.

En paralelo, los investigadores planean ampliar el estudio genómico y aumentar el número de personas con esclerosis múltiple participantes, con el objetivo de identificar otras variantes genéticas que puedan influir en la gravedad y progresión de la enfermedad.

Artículo científico:

International Multiple Sclerosis Genetics Consortium., MultipleMS Consortium. Locus for severity implicates CNS resilience in progression of multiple sclerosis. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06250-x

Otras fuentes:

Insights into the genetic architecture of multiple sclerosis severity. https://doi.org/10.1038/d41586-023-01787-3

Could What Makes Multiple Sclerosis Worse Lead to a Cure? https://www.ucsf.edu/news/2023/06/425691/could-what-makes-multiple-sclerosis-worse-lead-cure

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