Variante protectora frente a la enfermedad de Parkinson abre nuevas vías terapéuticas

Amparo Tolosa, Genotipia

Las personas portadoras de una variante de la proteína mitocondrial SHLP2 tienen la mitad de probabilidad de desarrollar enfermedad de Parkinson, respecto a las personas no portadoras. 

Las mitocondrias tienen un papel relevante en la enfermedad de Parkinson. Existen diferentes formas hereditarias de la enfermedad, causadas por alteraciones en genes relacionados con la función mitocondrial. Además, en casos donde se desconoce el origen de la enfermedad se han observado defectos funcionales en estos órganulos celulares responsables de la producción de energía en las células.

Un reciente estudio de la Universidad del Sur de California conecta una variante genética del ADN mitocondrial con la enfermedad de Parkinson e identifica nuevas estrategias terapéuticas para esta patología. Los resultados se publican en Molecular Psychiatry.

“Este estudio avanza nuestra comprensión de por qué las personas pueden contraer Parkinson y cómo podríamos desarrollar nuevas terapias para esta devastadora enfermedad”, ha señalado Pinchas Cohen, catedrático de gerontología, medicina y ciencias biológicas y director del estudio. “Además, debido a que la mayor parte de la investigación se realiza sobre genes codificadores de proteínas bien establecidos en el núcleo, subraya la relevancia de explorar las microproteínas derivadas de las mitocondrias como un nuevo enfoque para la prevención y el tratamiento de las enfermedades del envejecimiento.”

Una microproteína mitocondrial de interés para la investigación en Párkinson

La variante genética en cuestión (m.2158 T > C) había sido identificada como posiblemente protectora de la enfermedad de Parkinson en 2013. Sin embargo, se desconocía su conexión funcional con la enfermedad. En el nuevo estudio, los investigadores han encontrado que la variante se localiza en la región del ADN mitocondrial que codifica la microproteína SHLP2 y provoca un cambio de aminoácido de lisina a arginina en la posición 4, con repercusiones para su actividad.

SHLP2 pertenece al grupo de los denominados, péptidos derivados de mitocondrias, microproteínas bioactivas codificadas en el ADN mitocondrial. De funciones variadas estos péptidos pueden actuar en la mitocondria, en otras localizaciones de la célula o incluso ser secretadas a otros tejidos. SHLP2, de apenas 26 aminoácidos de longitud, participa en diferentes procesos celulares, como la mejora del metabolismo mitocondrial o o prevención de la agregación de ciertas proteínas.

Variante asociada a menor riesgo de Párkinson y a otros biomarcadores protectores

A partir de los datos de estudios previos, los investigadores estiman que las personas portadoras de una variante de la proteína mitocondrial SHLP2 (alrededor de un 1% en la población europea) tienen una probabilidad bastante menor (la mitad) de desarrollar enfermedad de Parkinson, respecto a las personas no portadoras.

Para confirmar el papel protector de m.2158 T > C frente a la enfermedad de Parkinson,  el equipo de Cohen investigó si la variante en SHLP2 estaba relacionada con otros factores de riesgo conocidos para la enfermedad. Concretamente con el metabolismo del colesterol, que suele estar alterado en los pacientes. Tomando datos de tres grandes estudios poblacionales, los investigadores encontraron que la variante estaba asociada con mayores niveles de colesterol total y colesterol LDL en plasma, lo que apoyaba la funcionalidad de la variante.

La variante protectora de la enfermedad de Parkinson mejora la función de SHLP2

El siguiente paso de la investigación era entender el papel protector de SHLP2 K4R, la versión de SHLP2 con el cambio de aminoácido.

Teniendo en cuenta que la estructura y localización de una proteína están directamente conectadas con su función, los investigadores analizaron en primer lugar cómo podía el cambio de aminoácido afectar a estas características. A partir de predicciones bioinformáticas y estudios celulares los investigadores, concluyeron que SHLP2 se trata de una proteína integrada en la membrana mitocondrial, donde interacciona con el complejo mitocondrial 1. Esto indica que posiblemente SHLP2 realiza una función relevante en las células, ya que la alteración en la actividad del complejo mitocondrial 1 está conectada con múltiples patologías, entre ellas la enfermedad de Parkinson.

Por otra parte, el equipo encontró que SHLP2 K4R se expresa a mayores niveles que la microproteína normal y además, es más estable. En esta línea los investigadores observaron que SHLP2 K4R se une al complejo mitocondrial 1 de forma más estable y previene una reducción de su actividad.

Por último, los investigadores demostraron tanto in vitro en células como en un modelo de enfermedad de Parkinson en ratón que SHLP2 y SHLP2 K4R tienen un efecto protector frente a la alteración de la función mitocondrial.

Repercusiones de los resultados en el desarrollo de terapias

El trabajo refleja la importancia de los estudios de asociación como punto de partida para establecer conexiones funcionales entre genes o variantes genéticas y enfermedades. Los investigadores parten de un resultado de un estudio de asociación, cuyo mecanismo de acción se desconocía e identifican una posible causa funcional de la asociación, lo que mejora el conocimiento sobre la enfermedad y abre nuevas vías de investigación terapéutica.

“Nuestros datos sugieren que la SHLP2 y sus variantes son microproteínas protectoras de la enfermedad de Parkinson y que la administración de K4R puede ser capaz de proteger contra la enfermedad de Parkinson. Por lo tanto, una comprensión más profunda de los efectos de este polimorfismo genético y su microproteína mitocondrial relacionada proporcionará una base para desarrollar nuevos objetivos terapéuticos en la enfermedad de Parkinson”, concluyen los investigadores en el trabajo. También indican que estudios futuros que analicen la interacción entre SHLP2 K4R y las diferentes mutaciones relacionadas con la enfermedad de Parkinson podrían proporcionar información para desarrollar análogos de SHLP2 para la medicina personalizada.

De forma más global, los resultados del trabajo remarcan la relevancia de las microproteínas de las mitocondrias (y variantes genéticas relacionadas) en las diferentes enfermedades humanas. El estudio está centrado en la enfermedad de Parkinson pero los péptidos derivados de mitocondrias se han relacionado con otras condiciones como la resistencia a insulina, envejecimiento o cáncer.

Artículo científico: Kim, SJ., Miller, B., Hartel, N.G. et al. A naturally occurring variant of SHLP2 is a protective factor in Parkinson’s disease. Mol Psychiatry. 2024. DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-023-02344-0

Fuente: Newly Discovered Genetic Mutation Protects Against Parkinson’s Disease and Offers Hope for New Therapies. https://gero.usc.edu/2024/01/02/newly-discovered-genetic-mutation-protects-against-parkinsons-disease-and-offers-hope-for-new-therapies/

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