Identificación exhaustiva de variantes genéticas en el gen BAP1 y su implicación en el cáncer

Investigadores del Instituto Sanger Wellcome han analizado el efecto de miles de variantes en el gen BAP1 para identificar aquellas que aumentan el riesgo a desarrollar varios tipos de cáncer. Las más de 6000 variantes detectadas pueden mejorar las estrategias de detección y tratamiento personalizado de los pacientes con cáncer.

Uno de los objetivos principales de la oncogenética es identificar y comprender cómo mutaciones específicas pueden predisponer a una persona a desarrollar un cáncer. Esta información es útil para la prevención y diagnóstico. Y en muchos casos, puede influir también en el tratamiento. 

En el caso de los genes relacionados con el cáncer, discriminar qué mutaciones tienen un efecto patogénico y cuáles no, es especialmente relevante para la práctica clínica. Uno de estos genes es BAP1, que codifica una enzima que participa en diversos procesos celulares, como la respuesta al daño en el ADN, la regulación del ciclo celular y la apoptosis. Ciertas variantes germinales (y por tanto hereditarias) de este gen están asociadas con un mayor riesgo de desarrollar varios tipos de cánceres, como el melanoma uveal, mesotelioma, cáncer de riñón y cáncer de piel. Además, las mutaciones somáticas o adquiridas, también pueden ser relevantes en el contexto de un cáncer para informar sobre posibles dianas de tratamiento. 

Con el objetivo de mejorar el diagnóstico genético en el contexto del cáncer investigadores del Wellcome Sanger Institute, el Instituto de Investigación del Cáncer de Londres y la Universidad de Cambridge, han analizado el impacto de cada cambio genético posible en la secuencia del gen BAP1. 

“Esta investigación podría significar una interpretación más precisa de las pruebas genéticas, diagnósticos más precoces y mejores resultados para los pacientes y sus familias”, ha destacado Claire Turnbull, investigadora del Instituto de Investigación del Cáncer que ha participado en el trabajo. 

Edición genómica de saturación para analizar cada cambio en el gen BAP1 y su relación con el cáncer

Para abordar la complejidad de analizar cada cambio de nucleótido posible en el gen BAP1, los investigadores emplearon la técnica de edición genómica de saturación,que combina la edición genómica mediante CRISPR con técnicas de análisis masivo de células en cultivo. 

Para cambio introducido en el gen, perfectamente localizado, los investigadores analizaron su efecto en el comportamiento de las células (muerte, supervivencia o crecimiento), con lo que pudieron estimar si el cambio tenía efectos perjudiciales sobre la función del gen. Y por extrapolación, si el cambio era relevante para el cáncer.

“Los enfoques anteriores para estudiar cómo afectan las variantes a la función de los genes se han realizado a muy pequeña escala o excluyen contextos importantes que pueden contribuir a su comportamiento”, ha señalado Andrew Waters, investigador del Welcome Sanger Institute y primer autor del trabajo. “Nuestro planteamiento ofrece una imagen real del comportamiento de los genes, lo que permite realizar estudios más amplios y complejos de la variación genética. Esto abre nuevas posibilidades para entender cómo estos cambios conducen a la enfermedad”.

Una quinta parte de variantes genéticas posibles afectan la función de BAP1

En total, el equipo analizó 18.108 variantes del gen BAP1, lo que significa casi el 99% de todas las posibles mutaciones de un solo nucleótido en la secuencia codificante del gen. La edición genómica de saturación y el análisis funcional de las células reveló que aproximadamente una quinta parte de las variantes posibles en BAP1 comprometen la función supresora de tumores del gen. 

El siguiente paso era comprobar que estas variantes tienen el correspondiente efecto en el riesgo de cáncer en personas. Para resolver esta cuestión los investigadores exploraron las variantes que alteraban la función de BAP1 en diferentes bases de datos de tumores y pacientes, como el Biobanco de Reino Unido. En este último encontraron que los portadores de las variantes perjudiciales tienen más de un 10% de probabilidad de ser diagnosticados con cáncer en comparación con la población general. 

Otro resultado de interés fue el hecho de que las variantes que comprometen la función del gen BAP1 están asociadas con niveles elevados de IGF-1, una hormona que promueve el crecimiento tumoral y que regula los efectos de la hormona del crecimiento, además de tener un papel en el desarrollo cerebral.

Mejor diagnóstico con implicaciones para el tratamiento

Los resultados del trabajo tienen importantes implicaciones clínicas. Por una parte, la identificación precisa de variantes genéticas de alto riesgo en BAP1 puede mejorar significativamente la detección temprana y las estrategias de prevención para personas con predisposición genética al cáncer. Al identificar una variante en cuestión en un paciente, los investigadores estarán mejor preparados para interpretarla como patogénica o inócua.

El trabajo también puede contribuir a mejorar tratamientos personalizados para algunos pacientes. Por ejemplo, los mesoteliomas con variantes de BAP1 responden a ciertos fármacos, por lo que conocer qué variantes del gen están implicadas en estos casos puede favorecer un tratamiento más preciso. 

Por otra parte, el descubrimiento de la relación entre las variantes de BAP1 y los niveles elevados de IGF-1 abre nuevas vías para el desarrollo de terapias dirigidas. Los investigadores plantean que el tratamiento con inhibidores de IGF-1 podría ser una estrategia eficaz para reducir el riesgo de cáncer en individuos con variantes perjudiciales de BAP1. Estudios futuros deberán evaluar esta hipótesis.

En la actualidad, el equipo planea realizar el mismo estudio en otros genes, para mejorar la interpretación de la variación genética en el desarrollo de enfermedades humanas.  

Artículo científico: Waters AJ, et al. Saturation genome editing of BAP1 functionally classifies somatic and germline variants. Nat Genet. 2024 Jul;56(7):1434-1445. doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41588-024-01799-3

Fuente: Thousands of high-risk cancer gene variants identified. https://www.sanger.ac.uk/news_item/thousands-of-high-risk-cancer-gene-variants-identified/

Si te ha gustado esta noticia y quieres aprender más sobre Genética en Medicina, te interesan nuestra formación universitaria, como el “Máster de Medicina de Precisión y Genética Clínica“, o el “Experto Universitario en Oncogenética“ y cursos”.